Etiologia
O folato está presente em fontes alimentares tais como vegetais folhosos verde-escuros, legumes e frutas. Além disso, ele está presente em sua forma sintética, como ácido fólico, em produtos à base de cereais fortificados. O folato também é conhecido como vitamina B9.
A ingestão de folato pode estar inadequada por vários motivos:[8][9]
O consumo de cereais não fortificados (por exemplo, arroz ou trigo) que constituem a dieta básica em determinadas populações
O cozimento excessivo que destrói o folato dos vegetais verdes e legumes
Uma ingestão alimentar deficiente pelos idosos
A ingestão de dietas especiais pobres em folato por pacientes com determinadas condições clínicas, como a fenilcetonúria
O leite de cabra, que quase não contém folato, sendo dado de maneira exclusiva a lactentes.
A má absorção intestinal do folato ocorre em distúrbios do intestino delgado, como o espru tropical e a doença celíaca (espru não tropical), e após uma ressecção intestinal extensa.
O aumento da demanda durante a gestação, lactação e prematuridade podem causar deficiência de folato.
Ocorre um aumento na perda de folato nos pacientes submetidos a diálise crônica, e níveis mais baixos de folato são observados em distúrbios com renovação celular elevada, como doenças hemolíticas crônicas e a dermatite esfoliativa.
Certos medicamentos, incluindo sulfassalazina, trimetoprima, metotrexato, pirimetamina e anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína, fenobarbital), podem causar deficiência de folato. A deficiência de folato no transtorno por uso de álcool é causada por múltiplos mecanismos.
A má absorção hereditária de folato e outros defeitos congênitos no metabolismo do folato são causas raras da deficiência de folato.[10] Os polimorfismos da enzima metilenotetraidrofolato redutase podem causar níveis de folato levemente reduzidos e uma leve hiper-homocisteinemia.
Fisiopatologia
Os folatos alimentares naturais estão presentes como poliglutamatos. As principais fontes alimentares de folato são os vegetais folhosos verde-escuros, legumes, algumas frutas e cereais fortificados.
A deficiência de folato afeta todas as células que se dividem rapidamente. Em razão do significativo catabolismo do folato e das pequenas perdas através da excreção da urina, pele e bile, o folato corporal precisa ser reinserido por meio da dieta. Os humanos não podem sintetizar folato de novo.
A maior parte do folato alimentar é metabolizado em 5-metil-tetraidrofolato (5-metil-THF) quando atravessa a mucosa intestinal. Quando o 5-metil-tetraidrofolato entra nas células do corpo, é catalisado para tetraidrofolato pela enzima metionina sintase dependente da vitamina B12. O tetraidrofolato é então poliglutamado (pela enzima folilpoliglutamato sintetase) e retido na célula.
O folato, em sua forma reduzida de tetraidrofolato, é um transportador de 1-carbono que serve como uma coenzima essencial para três processos intracelulares fundamentais envolvidos na viabilidade e no crescimento celulares: síntese e reparo de DNA, reações de metilação e geração de di-hidronicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH).[11][12]
O folato é essencial para a síntese de novo de purinas e timidilato.[13] A deficiência de folato afeta a síntese e o reparo do DNA, o que retarda a divisão celular e leva a apoptose de células hematopoiéticas na medula.[14] A perda de células eritropoiéticas causa anemia. A deficiência de folato mais grave pode causar trombocitopenia e neutropenia subsequentes à morte das células precursoras. As células da medula que apresentam comprometimento da síntese do DNA, mas não passam por apoptose, apresentam prolongamento da duração do ciclo celular e acúmulo relativamente aumentado de proteína durante o ciclo celular prolongado, o que resulta em macrocitose.[14]
Tanto o folato quanto a vitamina B12 (cobalamina) são cofatores na metilação da homocisteína para formar metionina; portanto, a deficiência de qualquer uma das vitaminas aumenta a homocisteína (um biomarcador da deficiência de folato). O metil-tetraidrofolato fornece o grupo metila para a formação de metil-cobalamina, a qual realiza a metilação da homocisteína, regenerando a metionina - um aminoácido essencial. O NADPH reduz a glutationa, que atenua o estresse oxidativo nas células que se dividem rapidamente.
Defeitos do tubo neural
O folato é necessário para o desenvolvimento normal do sistema nervoso central (SNC). O achado de um status de baixo folato em mulheres que já tiveram filhos com defeitos do tubo neural (DTNs), bem como a prevenção de DTNs recorrentes com a suplementação de ácido fólico, levaram a ensaios clínicos que demonstraram que a suplementação de ácido fólico antes e durante a gestação evitou alguns DTNs.[15] Os DTNs comumente associados à deficiência materna de folato incluem anencefalia e espinha bífida.
Acredita-se que os DTNs resultem de uma combinação de predisposição genética e fatores ambientais que causam falha do fechamento do tubo neural durante a embriogênese, que ocorre nos dias 21 a 28 pós-concepção.[16][17] O papel do folato no desenvolvimento do tubo neural não foi completamente esclarecido, mas a metilação diminuída de DNA causando variação na expressão gênica pode desempenhar um papel.[18]
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