Raquitismo

A hipocalcemia sintomática é uma emergência médica e requer hospitalização. Convulsões hipocalcêmicas e/ou instabilidade cardiovascular requerem um ambiente de cuidado intensivo e infusão de cálcio intravenoso.

A maioria dos pacientes respondem bem aos suplementos de cálcio e vitamina D2 (ergocalciferol) ou vitamina D3 (colecalciferol) orais. A vitamina D2 é o tratamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a deficiência de vitamina D, embora estudos demonstrem que a vitamina D3 é mais eficaz. A vitamina D3 é substancialmente mais barata que a vitamina D2.

Os protocolos de tratamento alternativos incluem: uma alta dose de vitamina D2 oral administrada em dose única (terapia de Stoss); ou uma dose única e alta de vitamina D2 administrada por via intramuscular (uma alternativa prática se a má absorção tornar a vitamina D2 por via oral ineficaz). No entanto, a vitamina D2 parenteral não está disponível nos EUA atualmente.

Cálcio e vitamina D2 orais em valores recomendados diariamente são usados para tratar o raquitismo por deficiência de vitamina D.[26]Drezner MK. Osteomalacia and rickets. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil textbook of medicine, 22nd ed. Philadelphia, PA: Saunders Publishing; 2004:1555-62.[27]Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):394-415. https://academic.oup.com/jcem/article/101/2/394/2810292 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26745253?tool=bestpractice.com

Ocorre por causa de defeito na 1-alfa-hidroxilase, a enzima que é responsável pela conversão da 25-hidroxivitamina D no metabólito ativo. Uma dose fisiológica de calcitriol normalmente promove a cicatrização completa da doença óssea e a resolução das anormalidades bioquímicas. A continuação do tratamento com essa dose se dá até que o osso esteja cicatrizado.

O principal objetivo da terapia é manter os níveis séricos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina dentro dos limites normais.[26]Drezner MK. Osteomalacia and rickets. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil textbook of medicine, 22nd ed. Philadelphia, PA: Saunders Publishing; 2004:1555-62. Quando disponível, o alfacalcidol pode ser usado no lugar do calcitriol.

Cada paciente recebe uma tentativa terapêutica de 6 meses com suplementação de cálcio e vitamina D2 ou, em casos mais graves, calcitriol. Quando disponível, o alfacalcidol pode ser usado no lugar do calcitriol.[28]Andary R, El-Hage-Sleiman AK, Farhat T, et al. Hereditary vitamin D-resistant rickets in Lebanese patients: the p.R391S and p.H397P variants have different phenotypes. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Apr 1;30(4):437-44. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28301319?tool=bestpractice.com

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Em pacientes nos quais as anormalidades da síndrome não normalizam em resposta ao cálcio e vitamina D orais, a remissão clínica pode ser alcançada pela administração oral de uma dose alta de cálcio ou uma infusão intravenosa de longo prazo em uma veia central (infusão intracaval). A administração intravenosa em longo prazo é feita por um cateter intracaval interno.

O esquema inclui um período de titulação para atingir uma dose máxima de calcitriol e sais de fosfato. Quando disponível, o alfacalcidol (1a-hidroxivitamina D) pode ser usado no lugar do calcitriol com o mesmo intervalo de dosagem.

Uma opção terapêutica de segunda linha para pacientes com hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (HLX). Nos EUA, o burosumabe está aprovado para o tratamento da HLX em crianças a partir de 6 meses de idade. Na Europa, o burosumabe está autorizado para o tratamento da HLX em crianças a partir de 1 ano de idade com evidências radiográficas de doença óssea.

O burosumabe é administrado por via subcutânea. Os efeitos adversos incluem reações de hipersensibilidade, reações no local da injeção, dor nos membros e cefaleia.[29]Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019 Jul;15(7):435-55. https://www.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31068690?tool=bestpractice.com Hiperfosfatemia e nefrocalcinose são efeitos adversos potenciais, mas não foram observadas nas crianças dos ensaios clínicos.

Embora pacientes com HLX possam se beneficiar do burosumabe, muitos pacientes podem ser tratados com êxito com sais de fosfato e calcitriol. As diretrizes de consenso recomendam considerar burosumabe para pacientes com HLX com evidência radiográfica de doença óssea refratária à terapia convencional, ou para pacientes que apresentam complicações ou não podem aderir à terapia convencional.[29]Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019 Jul;15(7):435-55. https://www.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31068690?tool=bestpractice.com

Em crianças, o burosumabe aumenta os níveis de fosfato sérico, reduz os níveis de fosfatase alcalina e melhora as características radiológicas de raquitismo.[30]Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Jun 15;393(10189):2416-27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31104833?tool=bestpractice.com Em adultos, ele normaliza os níveis de fosfato em 94% de pacientes e melhora a cicatrização de fraturas e os sinais histomorfométricos de osteomalácia.[31]Carpenter TO, Imel EA, Ruppe MD, et al. Randomized trial of the anti-FGF23 antibody KRN23 in X-linked hypophosphatemia. J Clin Invest. 2014 Apr;124(4):1587-97. https://www.jci.org/articles/view/72829 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24569459?tool=bestpractice.com [32]Zhang X, Imel EA, Ruppe MD, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a human monoclonal anti-FGF23 antibody (KRN23) in the first multiple ascending-dose trial treating adults with X-linked hypophosphatemia. J Clin Pharmacol. 2016 Feb;56(2):176-85. https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcph.570 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26073451?tool=bestpractice.com [33]Imel EA, Zhang X, Ruppe MD, et al. Prolonged correction of serum phosphorus in adults with X-linked hypophosphatemia using monthly doses of KRN23. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):2565-73. https://academic.oup.com/jcem/article/100/7/2565/2829602 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25919461?tool=bestpractice.com

O tratamento é com uma dose alta de fósforo isolada.

A remoção cirúrgica do tumor pode curar o raquitismo.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para os pacientes em que a ressecção do tumor não é possível por causa de recorrência ou metástase, o calcitriol isoladamente (ou combinado com suplementação de sal de fosfato) cicatriza completamente a doença óssea concomitante ou melhora significativamente as anormalidades bioquímicas e histológicas. Quando disponível, o alfacalcidol pode ser usado no lugar do calcitriol.[34]Florenzano P, Gafni RI, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Bone Rep. 2017 Dec;7:90-97. https://www.doi.org/10.1016/j.bonr.2017.09.002 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29021995?tool=bestpractice.com O uso para raquitismo induzido por tumor pode ser off-label em alguns países.