Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

doença de sistema único: comprometimento ósseo

1ª linha – cirurgia, radiação e/ou metilprednisolona intralesional

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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doença unifocal em um osso sem risco do SNC (ressecável)
1ª linha – 

cirurgia, radiação e/ou metilprednisolona intralesional

A doença óssea unifocal ocorre em apenas um único osso.

Curetagem simples ou biópsia geralmente resultaram em cura.[107]

A ressecção de lesões <2 cm pode ser considerada em crianças, em combinação com biópsia diagnóstica. A curetagem parcial e a biópsia podem ser consideradas para crianças com lesões de tamanho de 2 a 5 cm. A excisão radical de lesões >5 cm em crianças e ressecção óssea extensa em adultos não é recomendada porque pode aumentar o tamanho do defeito, aumentar o tempo de cicatrização e causar defeitos esqueléticos permanentes.[2][54]

A instilação intralesional de metilprednisolona ou de radiação demonstrou ser eficaz como um adjuvante ou como uma alternativa à cirurgia.[108]

Opções primárias

acetato de metilprednisolona: crianças e adultos: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose intralesional

1ª linha – terapia e/ou quimioterapia localizada ou terapia direcionada

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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doença unifocal em um osso sem risco do SNC (irressecável)
1ª linha – 

terapia e/ou quimioterapia localizada ou terapia direcionada

O manejo irá variar dependendo da doença e dos fatores do paciente (incluindo o tamanho e localização da lesão, idade e preferência do paciente, etc.) e, portanto, é necessária uma abordagem individualizada para determinar quais desses tratamentos, isolados ou em combinação, são adequados.

A excisão radical de lesões >5 cm em crianças e ressecção óssea extensa em adultos não é recomendada porque pode aumentar o tamanho do defeito, aumentar o tempo de cicatrização e causar defeitos esqueléticos permanentes.[2][54]

Medidas localizadas, incluindo curetagem cirúrgica, radioterapia em baixa dose e metilprednisolona intralesional podem controlar a doença.[78]

Em adultos, a radioterapia pode ser usada para lesões irressecáveis (envolvendo locais anatomicamente de alto risco, como o processo odontoide), para lesões recorrentes ou progressivas, ou como tratamento adjuvante após ressecção marginal ou incompleta.[54]

Em crianças, a radioterapia em baixa dose (6-8 Gy) para lesões ósseas é restrita a situações de emergência, como compressão do nervo óptico ou da medula espinhal, pois está associada à morbidade em curto e longo prazo.[79] Alguns médicos utilizam a radioterapia em crianças mais velhas ou adolescentes com risco de fratura patológica devido a lesões de uma única vértebra ou do trocânter maior do fêmur.[2][80]

Em pacientes com doença unifocal irressecável, a quimioterapia pode ser usada como alternativa ou ser necessária como adjuvante à terapia localizada. Cladribina, citarabina ou um inibidor de BRAF (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe) podem ser usados em adultos.[54][76] A vimblastina associada a prednisolona é o esquema preferencial em crianças.[2] A seleção do esquema terapêutico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

acetato de metilprednisolona

ou

vimblastina

e

prednisolona

ou

cladribina injetável

ou

citarabina

ou

vemurafenibe

ou

dabrafenibe

1ª linha – quimioterapia ou terapia direcionada

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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lesões ósseas multifocais, lesão óssea de risco do SNC, vértebra plana com extensão de tecidos moles ou lesão óssea com risco de fratura espontânea
1ª linha – 

quimioterapia ou terapia direcionada

A doença óssea multifocal ocorre em >1 osso. Os ossos de risco do sistema nervoso central (SNC) são os ossos faciais ou da fossa craniana anterior/média (ou seja, temporal, esfenoidal, etmoidal, zigomático e ossos orbitais).[27]

Vimblastina associada a prednisolona é o esquema recomendado em pacientes pediátricos.[2] Cladribina, citarabina ou um inibidor de BRAF (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe) podem ser usados em adultos.[54][76] A seleção do esquema terapêutico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista.

Pacientes com doença nos ossos com risco para o SNC devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de diabetes insípido.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vimblastina

e

prednisolona

ou

cladribina injetável

ou

citarabina

ou

vemurafenibe

ou

dabrafenibe

Considerar – radioterapia

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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lesões ósseas multifocais, lesão óssea de risco do SNC, vértebra plana com extensão de tecidos moles ou lesão óssea com risco de fratura espontânea
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Em adultos, a radioterapia pode ser usada para lesões irressecáveis (envolvendo locais anatomicamente de alto risco, como o processo odontoide), para lesões recorrentes ou progressivas, ou como tratamento adjuvante após ressecção marginal ou incompleta.[54]

Em crianças, a radioterapia em baixa dose (6-8 Gy) para lesões ósseas é restrita a situações de emergência, como compressão do nervo óptico ou da medula espinhal, pois está associada à morbidade em curto e longo prazo.[79] Alguns médicos utilizam a radioterapia em crianças mais velhas ou adolescentes com risco de fratura patológica devido a lesões de uma única vértebra ou do trocânter maior do fêmur.[2][80]

Considerar – imobilização funcional ou fusão espinhal

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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lesões ósseas multifocais, lesão óssea de risco do SNC, vértebra plana com extensão de tecidos moles ou lesão óssea com risco de fratura espontânea
Considerar – 

imobilização funcional ou fusão espinhal

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pode ser indicada na presença de sintomas neurológicos ou instabilidade das vértebras cervicais.[73]

1ª linha – observação

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doença de sistema único: comprometimento ósseo
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vértebra plana sem extensão para tecido mole ou lesões ósseas com risco de fratura espontânea
1ª linha – 

observação

A observação é geralmente suficiente, pois o risco da biópsia nesses pacientes supera os benefícios.[2] O acompanhamento cuidadoso é recomendado para excluir sarcoma de Ewing.

doença de sistema único: comprometimento da pele

1ª linha – observação

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doença de sistema único: comprometimento da pele
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assintomático
1ª linha – 

observação

A observação é apropriada na maioria dos casos. Recomenda-se o monitoramento de longa duração para progressão de doença multissistêmica. Em uma série institucional, 40% dos pacientes com suspeita de HCL apenas na pele apresentavam doença multissistêmica e metade desses pacientes apresentava comprometimento de órgãos de risco. O risco de envolvimento de múltiplos sistemas foi significativamente maior se o paciente tivesse >18 meses de idade ao diagnóstico de HCL cutânea.[81]

1ª linha – corticosteroide tópico

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento da pele
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com erupção cutânea sintomática
1ª linha – 

corticosteroide tópico

Os corticosteroides tópicos, administrados por 2 a 3 meses, são a terapia de primeira linha.[2]

Opções primárias

valerato de betametasona tópico: (0.05%; 0.1%) crianças e adultos: aplicar com moderação na(s) área(s) afetada(s) uma ou duas vezes ao dia

2ª linha – terapia tópica alternativa

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento da pele
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com erupção cutânea sintomática
2ª linha – 

terapia tópica alternativa

Se a resposta aos corticosteroides tópicos for inadequada, tratamentos locais alternativos incluem mostarda nitrogenada tópica, tacrolimo tópico, imiquimode tópico e fototerapia com psoraleno associado a ultravioleta A (PUVA).

A mostarda nitrogenada tópica demonstrou ser eficaz em crianças, embora a disponibilidade seja limitada em muitos países e exija a aplicação por médicos treinados.[2][54][82]

O tacrolimo tópico é uma opção alternativa.[42] O tacrolimo tópico não deve ser usado em crianças <2 anos de idade.

Relatos de casos de tratamento bem-sucedido com imiquimode tópico em adultos e crianças foram publicados.[83][84]

PUVA tem sido usado com sucesso para tratar adultos com HCL cutânea.[85][86] É contraindicado na doença peniana e não é adequado para o tratamento do couro cabeludo ou áreas intertriginosas.[54] Há carência de relatos de uso de PUVA em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2]

Opções primárias

tacrolimo tópico: (0.03%) crianças ≥2 anos de idade e adultos: aplicar na(s) área(s) afetada(s) duas vezes ao dia

ou

imiquimode de uso tópico: (5%) crianças e adultos: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

3ª linha – Terapia sistêmica

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doença de sistema único: comprometimento da pele
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com erupção cutânea sintomática
3ª linha – 

Terapia sistêmica

A terapia sistêmica pode ser usada se o paciente não responder aos tratamentos tópicos.

O metotrexato tem sido usado com sucesso no tratamento de pacientes adultos com HCL.[87] As diretrizes aconselham que ele pode ser usado em crianças quando a terapia local é ineficaz ou uma extensa área da pele é afetada.[2]

Diretrizes e especialistas aconselham que a azatioprina (ou mercaptopurina) pode ser usada em adultos com HCL cutânea de sistema único.[54][80] Há carência de ensaios de uso de azatioprina em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2]

Metotrexato e azatioprina (ou mercaptopurina) podem ser administrados em combinação.[54][80]

A talidomida oral demonstrou induzir remissão em pacientes adultos com HCL de baixo risco envolvendo a pele.[88][89] Há carência de ensaios de uso de talidomida em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2] A lenalidomida é uma opção alternativa.

A hidroxicarbamida tem sido usada com sucesso para induzir remissão completa ou parcial em pacientes pediátricos e adultos com HCL refratária envolvendo a pele.[90]

A terapia sistêmica com corticosteroides, com ou sem vimblastina, pode ser usada em casos pediátricos quando a terapia local é ineficaz ou uma extensa área de pele é afetada.[2]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

metotrexato

ou

azatioprina

ou

mercaptopurina

ou

metotrexato

--E--

azatioprina

ou

mercaptopurina

ou

talidomida

ou

lenalidomida

ou

hidroxiureia

ou

prednisolona

ou

prednisolona

e

vimblastina

1ª linha – excisão cirúrgica

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doença de sistema único: comprometimento da pele
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com nódulos na pele isolados
1ª linha – 

excisão cirúrgica

A excisão cirúrgica é o tratamento de primeira escolha para nódulos cutâneos isolados, mas a cirurgia extensa deve ser evitada.[2]

doença de sistema único: comprometimento dos linfonodos isolado

1ª linha – biópsia excisional

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento dos linfonodos isolado
1ª linha – 

biópsia excisional

Geralmente suficiente para tratar o comprometimento de linfonodos isolados.[109] Devem ser evitadas cirurgias extensas.[54] Foi relatada regressão espontânea.[91]

doença de sistema único: comprometimento do pulmão

1ª linha – observação

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do pulmão
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assintomático ou sintomas leves
1ª linha – 

observação

Pacientes assintomáticos ou com sintomas leves podem não necessitar de tratamento, mas devem ser monitorados atentamente em relação à deterioração.[54]

associado a – abandono do hábito de fumar

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doença de sistema único: comprometimento do pulmão
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assintomático ou sintomas leves
associado a – 

abandono do hábito de fumar

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O abandono do hábito de fumar em adolescentes e adultos geralmente resulta em remissão parcial ou completa.[2] A exposição ao fumo passivo deve ser evitada.

O vaping ou uso de outras substâncias inaladas (por exemplo, maconha) devem ser evitados.

1ª linha – corticosteroide oral

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do pulmão
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sintomas moderados ou graves
1ª linha – 

corticosteroide oral

Os corticosteroides sistêmicos são indicados para pacientes com sintomas moderados ou graves.[54]

Opções primárias

prednisolona: 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia por 1 mês, depois reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

2ª linha – quimioterapia

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do pulmão
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sintomas moderados ou graves
2ª linha – 

quimioterapia

A doença pulmonar progressiva é geralmente tratada com quimioterapia (cladribina).[54][92] A vimblastina e a prednisolona são uma alternativa em crianças.[2]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

cladribina injetável

ou

vimblastina

e

prednisolona

Considerar – transplante de pulmão

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do pulmão
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sintomas moderados ou graves
Considerar – 

transplante de pulmão

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O transplante pulmonar pode ser necessário se o paciente apresentar insuficiência respiratória grave ou hipertensão pulmonar importante.[54]

doença de sistema único: comprometimento do SNC

1ª linha – quimioterapia ou terapia direcionada

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do SNC
1ª linha – 

quimioterapia ou terapia direcionada

A terapia sistêmica é indicada em crianças e adultos com lesões cerebrais ou meníngeas e naqueles com doença hipofisária ativa.[2][54]

A terapia sistêmica geralmente não é necessária para diabetes insípido isolado, a menos que haja doença hipofisária ativa.

A doença hipofisária ativa é indicada por espessamento do pedúnculo hipofisário, lesão em massa do eixo hipotálamo-hipofisário com sinais neurológicos locais (por exemplo, perda de campo visual) ou lesão em massa do eixo hipotálamo-hipofisário cujo volume está aumentando em exames sequenciais de ressonância nuclear magnética.[2]

A seleção do esquema terapêutico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista. A resposta radiográfica foi relatada em um pequeno número de crianças com lesões intracranianas tratadas com vimblastina associada a prednisolona ou cladribina.[69][70][71][72] Cladribina ou citarabina podem ser usadas em adultos. Se o paciente tiver a mutação BRAF V600E, a terapia direcionada com vemurafenibe ou dabrafenibe pode ser preferencial.[76][77]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vimblastina

e

prednisolona

ou

cladribina injetável

ou

citarabina

ou

vemurafenibe

ou

dabrafenibe

Considerar – terapia de reposição endócrina

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AGUDA
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doença de sistema único: comprometimento do SNC
Considerar – 

terapia de reposição endócrina

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de reposição com desmopressina geralmente é necessária para pacientes com diabetes insípido.[2] A terapia de reposição de hormônio do crescimento (GH) pode ser prescrita para crianças com deficiência de GH.[93] A reposição adequada de outros hormônios hipofisários deve ser iniciada assim que a insuficiência hipofisária for detectada.[54]

doença de sistema único: doença neurodegenerativa

1ª linha – quimioterapia ou terapia direcionada

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AGUDA
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doença de sistema único: doença neurodegenerativa
1ª linha – 

quimioterapia ou terapia direcionada

Alguns tratamentos parecem estabilizar a doença clínica e radiográfica em um pequeno número de pacientes, mas uma melhora clínica evidente não foi observada na prática. Esses esquemas incluem imunoglobulina intravenosa associada à prednisolona com ou sem mercaptopurina e metotrexato, administrada por 12 meses; tretinoína, administrada por 12 meses; cladribina; e citarabina com ou sem vincristina.[69][94][95][96] A terapia direcionada com um inibidor de BRAF pode ser preferencial.[97]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imunoglobulina humana normal

e

prednisolona

ou

imunoglobulina humana normal

e

prednisolona

e

mercaptopurina

e

metotrexato

ou

tretinoína

ou

citarabina

ou

citarabina

e

vincristina

ou

cladribina injetável

ou

vemurafenibe

ou

dabrafenibe

doença multissistêmica

1ª linha – quimioterapia

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AGUDA
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doença multissistêmica
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crianças: positiva para órgão de risco
1ª linha – 

quimioterapia

Os órgãos de risco são o fígado, o baço e o sistema hematopoiético.[2]

A seleção do esquema quimioterápico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista; no entanto, o protocolo a seguir é amplamente utilizado.

Vimblastina associada a prednisolona são administradas como quimioterapia de indução, e a resposta é avaliada após as primeiras 6 semanas de tratamento. Outros ciclos intensivos podem ser usados se houver atividade residual da doença. A quimioterapia de indução é seguida pela quimioterapia de manutenção, com vimblastina, prednisolona e mercaptopurina, por uma duração total ≤12 meses.[2][68]

O objetivo da terapia é reduzir a mortalidade, prevenir a reativação da doença e prevenir o desenvolvimento de complicações (por exemplo, diabetes insípido secundário ao comprometimento da hipófise, fratura patológica secundária à vértebra plana).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vimblastina

e

prednisolona

e

mercaptopurina

1ª linha – quimioterapia

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AGUDA
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doença multissistêmica
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crianças: negativa para órgão de risco
1ª linha – 

quimioterapia

Os órgãos de risco são o fígado, o baço e o sistema hematopoiético.[2]

A seleção do esquema quimioterápico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista; no entanto, o protocolo a seguir é amplamente utilizado.

Vimblastina associada a prednisolona são administradas como quimioterapia de indução, e a resposta é avaliada após as primeiras 6 semanas de tratamento. Outros ciclos intensivos podem ser usados se houver atividade residual da doença. A quimioterapia de indução é seguida pela quimioterapia de manutenção, com vimblastina, prednisolona e mercaptopurina, por uma duração total ≤12 meses.[2][68]

O objetivo da terapia é reduzir a mortalidade, prevenir a reativação da doença e prevenir o desenvolvimento de complicações (por exemplo, diabetes insípido secundário ao comprometimento da hipófise, fratura patológica secundária à vértebra plana).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vimblastina

e

prednisolona

1ª linha – quimioterapia ou terapia direcionada

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AGUDA
|
doença multissistêmica
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adultos
1ª linha – 

quimioterapia ou terapia direcionada

A seleção do esquema terapêutico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista. Cladribina, citarabina ou um inibidor de BRAF (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe) podem ser usados.

Em um estudo retrospectivo, tanto a cladribina quanto a citarabina foram associadas a menores taxas de recidiva e menor toxicidade em adultos, em comparação com vimblastina associada a prednisolona.[74] A resposta é avaliada após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia. A terapia de manutenção é mantida por um máximo de 6 meses (cladribina) ou até 12 meses (citarabina).[54][75]

Para pacientes adultos com a mutação BRAF V600E e comprometimento de órgãos críticos (por exemplo, sistema nervoso central, fígado) ou doença sintomática grave, a terapia direcionada com vemurafenibe ou dabrafenibe pode ser preferencial. Estudos relataram resposta parcial em 50% a 75% dos pacientes e resposta completa em 33% a 50%, em pacientes tratados com inibidores de BRAF.[76][77] Grandes estudos adicionais são necessários.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

cladribina injetável

ou

citarabina

ou

vemurafenibe

ou

dabrafenibe

CONTÍNUA

doença recidivante/refratária

1ª linha – quimioterapia ou terapia direcionada

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CONTÍNUA
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doença recidivante/refratária
1ª linha – 

quimioterapia ou terapia direcionada

Não há esquemas de resgate padrão para pacientes com doença recidivada/reativada ou refratária. A seleção de esquemas depende de o paciente ter doença de sistema único ou multissistêmica e de quais órgãos estão comprometidos.

Para crianças com doença refratária de alto risco, o esquema de resgate publicado mais bem-sucedido é uma combinação de doses mais altas de cladribina associadas a alta dose de citarabina. Em um estudo de fase 2, uma taxa de resposta de 92% foi alcançada em 27 pacientes jovens de risco muito alto (idade mediana no diagnóstico de 0.7 anos).[98]

A melhora da doença óssea refratária à quimioterapia e radioterapia foi relatada com ácido zoledrônico.[100] Entre os pacientes com BRAF V600E ou outras mutações da via da proteína quinase ativada por mitógenos/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK-ERK) (KRAS, MEK, etc.), agentes direcionados, como inibidores de BRAF, podem ser utilizados após relatos de eficácia.[54][76][77][101][102]

2ª linha – transplante alogênico de célula-tronco hematopoiética

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CONTÍNUA
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doença recidivante/refratária
2ª linha – 

transplante alogênico de célula-tronco hematopoiética

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) tem sido realizado em pacientes pediátricos e adultos de alto risco (ou seja, aqueles com comprometimento de órgãos de risco), alcançando um bom controle da doença, mas com alta toxicidade relacionada ao tratamento.[103][104][105][106] Um estudo retrospectivo relatou uma taxa de sobrevida de 3 anos de 73% para pacientes submetidos a TCTH alogênico após o ano 2000.[104] O papel do TCTH na era das terapias direcionadas é incerto.

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