Abordagem

A escolha da terapia depende da idade do paciente, se o paciente tem doença de sistema único ou multissistêmica e quais órgãos são afetados.

Os agentes quimioterápicos são a base do tratamento para doenças multissistêmicas, doenças de sistema único que afetam locais especiais (por exemplo, sistema nervoso central [SNC]) e doenças de sistema único que afetam órgãos de risco em crianças (baço, fígado, sistema hematopoiético).[2][54]

A doença de sistema único geralmente pode ser controlada com observação ou tratamento localizado.

Terapia sistêmica em crianças

Os esquemas de indução contendo vimblastina e prednisolona são a primeira linha em crianças.[2][68] A resposta é avaliada após as primeiras 6 semanas de tratamento. Outros ciclos intensivos podem ser usados se houver atividade residual da doença.

A quimioterapia de indução é seguida pela quimioterapia de manutenção. Pacientes de alto risco são tratados com vimblastina, prednisolona e mercaptopurina, e pacientes de baixo risco continuam o tratamento com vimblastina e prednisolona, por uma duração total ≤12 meses.[2][68]

O objetivo da terapia é reduzir a mortalidade, prevenir a reativação da doença e prevenir o desenvolvimento de complicações (por exemplo, diabetes insípido secundário ao comprometimento da hipófise, fratura patológica secundária à vértebra plana).

A quimioterapia é indicada para crianças com:[2]

  • Doença multissistêmica

  • Doença de sistema único envolvendo o fígado, o baço ou o sistema hematopoiético. O comprometimento desses órgãos de risco está associado ao aumento da mortalidade

  • Lesões cerebrais ou meníngeas. A resposta radiográfica foi relatada em um pequeno número de crianças tratadas com vimblastina associada a prednisolona ou cladribina (com ou sem citarabina)[69][70][71][72]

  • Doença hipofisária ativa, indicada por espessamento do pedúnculo hipofisário, lesão em massa do eixo hipotálamo-hipofisário com sinais neurológicos locais (por exemplo, perda de campo visual) ou lesão em massa do eixo hipotálamo-hipofisário cujo volume está aumentando em exames sequenciais de RNM

  • Lesões em ossos de risco do SNC. Os ossos de risco do SNC são os ossos faciais e da fossa craniana anterior/média (ou seja, temporal, esfenoidal, etmoidal, zigomático e ossos orbitais). Se houver lesões, o paciente apresenta maior risco de desenvolver doença do SNC[27]

  • Envolvimento ósseo multifocal

  • Vértebra plana com extensão de tecidos moles ou outras lesões ósseas com risco de fratura espontânea. Imobilização funcional ou fusão espinhal podem ser indicadas na presença de sintomas neurológicos ou instabilidade das vértebras cervicais.[73] A radioterapia em baixas doses também pode ser usada para lesões ósseas em uma emergência, como para compressão do nervo óptico ou da medula espinhal.

Terapia sistêmica em adultos

A terapia sistêmica deve ser considerada para adultos com:[54]

  • Doença multissistêmica

  • Doença de sistema único com lesões multifocais

  • Doença de sistema único do SNC, fígado, baço ou medula óssea

  • Lesões vertebrais com extensão para os tecidos moles intraespinhais

  • Lesões da órbita, do esfenoide, do processo mastoide ou ossos temporais com extensão para os tecidos moles.

A seleção do esquema terapêutico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista. Cladribina, citarabina ou um inibidor de BRAF (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe) podem ser usados.

Em um estudo retrospectivo, tanto a cladribina quanto a citarabina foram associadas a menores taxas de recidiva e menor toxicidade em adultos, em comparação com vimblastina associada a prednisolona.[74] A resposta é avaliada após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia. A terapia de manutenção é mantida por um máximo de 6 meses (cladribina) ou até 12 meses (citarabina).[54][75]

Para pacientes adultos com a mutação BRAF V600E e comprometimento de órgãos críticos (por exemplo, SNC, fígado) ou doença sintomática grave, a terapia direcionada com vemurafenibe ou dabrafenibe pode ser preferencial. Estudos relataram resposta parcial em 50% a 75% dos pacientes e resposta completa em 33% a 50%, em pacientes tratados com inibidores de BRAF.[76][77] Grandes estudos adicionais são necessários.

Comprometimento ósseo

A terapia sistêmica é indicada para lesões ósseas multifocais, lesões em ossos de risco do SNC e lesões com extensão para os tecidos moles que podem comprometer estruturas anatômicas críticas.

Medidas localizadas, incluindo curetagem cirúrgica, radioterapia de baixa dose e metilprednisolona intralesional podem controlar a doença unifocal.[78]

Em adultos, a radioterapia pode ser usada para lesões irressecáveis (envolvendo locais anatomicamente de alto risco, como o processo odontoide), para lesões recorrentes ou progressivas, ou como tratamento adjuvante após ressecção marginal ou incompleta.[54]

Em crianças, a radioterapia em baixa dose (6-8 Gy) para lesões ósseas é restrita a situações de emergência, como compressão do nervo óptico ou da medula espinhal, pois está associada à morbidade em curto e longo prazo.[79] Alguns médicos utilizam a radioterapia em crianças mais velhas ou adolescentes com risco de fratura patológica devido a lesões de uma única vértebra ou do trocânter maior do fêmur.[2][80]

A ressecção de lesões <2 cm pode ser considerada em crianças, em combinação com biópsia diagnóstica. A curetagem parcial e a biópsia podem ser consideradas para crianças com lesões de tamanho de 2 a 5 cm. A excisão radical de lesões >5 cm em crianças e ressecção óssea extensa em adultos não é recomendada porque pode aumentar o tamanho do defeito, aumentar o tempo de cicatrização e causar defeitos esqueléticos permanentes.[2][54] A quimioterapia pode ser mais adequada para esses pacientes.

A observação geralmente é suficiente para pacientes com vértebra plana sem massa de tecido mole, porque o risco de biópsia nesses pacientes supera os benefícios.[2] O acompanhamento cuidadoso é recomendado para excluir sarcoma de Ewing.

Comprometimento da pele

A observação é adequada na maioria dos casos assintomáticos. Recomenda-se o monitoramento de longa duração para progressão de doença multissistêmica. Em uma série institucional, 40% dos pacientes com suspeita de HCL apenas na pele apresentavam doença multissistêmica e metade desses pacientes apresentava comprometimento de órgãos de risco. O risco de envolvimento de múltiplos sistemas foi significativamente maior se o paciente tivesse >18 meses de idade ao diagnóstico de HCL cutânea.[81]

A excisão cirúrgica é o tratamento de primeira escolha para nódulos cutâneos isolados, mas a cirurgia extensa deve ser evitada.[2]

Pacientes com erupção cutânea sintomática devem receber tratamento inicial com corticosteroides tópicos.[2]

Se a resposta aos corticosteroides tópicos for inadequada, tratamentos locais alternativos incluem mostarda nitrogenada tópica, tacrolimo tópico, imiquimode tópico e fototerapia com psoraleno associado a ultravioleta A (PUVA).

  • A mostarda nitrogenada tópica demonstrou ser eficaz em crianças, embora a disponibilidade seja limitada em muitos países e exija a aplicação por médicos treinados.[2][54][82]

  • O tacrolimo tópico é uma opção alternativa.[42] O tacrolimo tópico não deve ser usado em crianças <2 anos de idade.

  • Relatos de casos de tratamento bem-sucedido com imiquimode tópico em adultos e crianças foram publicados.[83][84]

  • PUVA tem sido usado com sucesso para tratar adultos com HCL cutânea.[85][86] É contraindicado na doença peniana e não é adequado para o tratamento do couro cabeludo ou áreas intertriginosas.[54] Há carência de relatos de uso de PUVA em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2]

Se for necessária terapia sistêmica, as opções incluem metotrexato oral, azatioprina (ou mercaptopurina), talidomida, hidroxicarbamida e corticosteroides (com ou sem vimblastina).

  • O metotrexato tem sido usado com sucesso no tratamento de pacientes adultos com HCL.[87] As diretrizes aconselham que ele pode ser usado em crianças quando a terapia local é ineficaz ou uma extensa área da pele é afetada.[2]

  • Diretrizes e especialistas aconselham que a azatioprina (ou mercaptopurina) pode ser usada em adultos com HCL cutânea de sistema único.[54][80] Há carência de ensaios de uso de azatioprina em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2]

  • Metotrexato e azatioprina (ou mercaptopurina) podem ser administrados em combinação.[54][80]

  • A talidomida oral demonstrou induzir remissão em pacientes adultos com HCL de baixo risco envolvendo a pele.[88][89] Há carência de ensaios de uso de talidomida em crianças. As diretrizes sugerem que seu uso pode ser considerado em crianças com doença grave.[2] A lenalidomida é uma opção alternativa.

  • A hidroxicarbamida tem sido usada com sucesso para induzir remissão completa ou parcial em pacientes pediátricos e adultos com HCL refratária envolvendo a pele.[90]

  • A terapia sistêmica com corticosteroides, com ou sem vimblastina, pode ser usada em casos pediátricos quando a terapia local é ineficaz ou uma extensa área de pele é afetada.[2]

Comprometimento dos linfonodos

A biópsia excisional geralmente é suficiente para tratar o comprometimento de linfonodos isolado.[2] Devem ser evitadas cirurgias extensas.[54] Foi relatada regressão espontânea.[91]

HCL pulmonar de sistema único

Pacientes assintomáticos ou com sintomas leves podem não necessitar de tratamento, mas devem ser monitorados atentamente.[54]

O abandono do hábito de fumar geralmente resulta em remissão parcial ou completa.[2] A exposição ao fumo passivo deve ser evitada. O vaping ou uso de outras substâncias inaladas (por exemplo, maconha) devem ser evitados.

Corticosteroides sistêmicos são indicados para pacientes sintomáticos.[54] A doença pulmonar progressiva é geralmente tratada com quimioterapia (cladribina).[54][92] A vimblastina e a prednisolona são uma alternativa em crianças.[2]

O transplante pulmonar pode ser necessário se o paciente apresentar insuficiência respiratória grave ou hipertensão pulmonar importante.[54]

Comprometimento hipofisário

A terapia sistêmica geralmente não é necessária para diabetes insípido (DI) isolado, a menos que haja doença hipofisária ativa. A maioria dos casos é irreversível no momento da apresentação.[71]

A terapia de reposição com desmopressina geralmente é necessária para pacientes com DI.[2]

A terapia de reposição de hormônio do crescimento (GH) pode ser prescrita para crianças com deficiência de GH. O risco de deficiência de GH em pacientes com DI é de 35% em 5 anos e 54% em 10 anos.[93]

A reposição adequada de outros hormônios hipofisários deve ser iniciada assim que a insuficiência hipofisária for detectada.[54]

Doença neurodegenerativa

Alguns tratamentos parecem estabilizar a doença clínica e radiográfica em um pequeno número de pacientes, mas uma melhora clínica evidente não foi observada na prática. Esses esquemas incluem imunoglobulina intravenosa associada à prednisolona com ou sem mercaptopurina e metotrexato, administrada por 12 meses; tretinoína, administrada por 12 meses; cladribina; e citarabina com ou sem vincristina.[69][94][95][96]

A terapia direcionada com um inibidor de BRAF pode ser preferencial na presença de mutações na via da proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK-ERK).[97]

Doença recidivante ou refratária

Não há esquemas de resgate padrão para pacientes com doença recidivada/reativada ou refratária. A seleção do esquema quimioterápico apropriado deve ser feita em conjunto com um especialista.

Para crianças com doença refratária de alto risco, o esquema de resgate publicado mais bem-sucedido é uma combinação de cladribina associada a citarabina. Em um estudo de fase 2, uma taxa de resposta de 92% foi alcançada em 27 pacientes jovens de risco muito alto (idade mediana no diagnóstico de 0.7 anos).[98]

Em adultos, a doença refratária pode ser tratada com um esquema quimioterápico alternativo ou com um inibidor de BRAF.[54][76][99] A melhora da doença óssea refratária à quimioterapia e radioterapia foi relatada com ácido zoledrônico.[100] Entre os pacientes com BRAF V600E ou outras mutações da via MAPK-ERK (KRAS, MEK, etc.), agentes direcionados, como inibidores de BRAF, podem ser utilizados após relatos de eficácia.[54][76][77][101][102]

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) tem sido realizado em pacientes pediátricos e adultos de alto risco (ou seja, aqueles com comprometimento de órgãos de risco), alcançando um bom controle da doença, mas com alta toxicidade relacionada ao tratamento.[103][104][105][106] Um estudo retrospectivo relatou uma taxa de sobrevida de 3 anos de 73% para pacientes submetidos a TCTH alogênico após o ano 2000.[104] O papel do TCTH na era das terapias direcionadas é incerto.

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