Etiologia

As células de Langerhans são células dendríticas epidérmicas que apresentam antígeno contra e ativam linfócitos T específicos do antígeno. Elas são encontradas na maioria dos órgãos. A HCL é considerada uma neoplasia mieloide inflamatória. A condição é causada por uma proliferação clonal de células precursoras mieloides, que se diferenciam em células de Langerhans patológicas nas lesões.[13][14]

Mutações ativadoras na via da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK), em particular a BRAF (proto-oncogene B-Raf) V600E, foram identificadas em 50% a 60% dos casos de HCL.[15][16][17] A BRAF é uma tirosina quinase citoplasmática envolvida na transdução do sinal do fator de crescimento. Mutações ativadoras, como a BRAF V600E, causam o aumento da transcrição de BCL-2 como 1 (BCL2L1), que inibe a apoptose, e diminuição da transcrição do receptor de quimiocina do tipo C-C 7 (CCR7), que estimula a maturação de células dendríticas e estimula a mobilização de células de Langerhans ativadas para a drenagem dos linfonodos.[3][18][19] O acúmulo resultante de células dendríticas patológicas contribui para a inflamação local e sistêmica e pode se infiltrar ou danificar o tecido circundante.[3][20]

A ativação de mutações na via MAPK pode ocorrer em diferentes estágios da diferenciação mieloide. Acredita-se que as mutações em células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (que expressam CD34) causem HCL de alto risco, enquanto as mutações em precursores de células dendríticas e monócitos (que expressam CD11c ou CD14) deem origem à HCL de baixo risco.[13][16]

Fisiopatologia

A HCL é caracterizada por lesões granulomatosas que contêm proliferação clonal de células de Langerhans patológicas, que expressam CD1a, CD207 (langerina) e S100. As células HCL são grandes, com um núcleo em forma de rim.[14][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Micrografia de ampliação muito alta de histiocitose das células de Langerhans. Coloração H&E. Caracteriza-se por histiócitos do tipo Langerhans que possuem núcleo reniforme (em forma de rim) e coram com S100 e CD1aNephron. Reproduzido sob uma licença Creative Commons CC BY-SA 3.0: https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/deed.en [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@5de9f4d4

As células neoplásicas de Langerhans ativam e recrutam outras células inflamatórias, o que causa o desenvolvimento de um infiltrado inflamatório que inclui células T ativadas, eosinófilos, neutrófilos e macrófagos.[14] Desenvolve-se desregulação imunológica local, caracterizada pelo aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias, remodelação tecidual e neoangiogênese.[21] Fatores ambientais, como tabagismo ou infecção, contribuem para o desenvolvimento e a persistência da inflamação.[20][22] O tabagismo causa acúmulo de células de Langerhans nos pulmões e induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, o que causa formação de granuloma histiocítico.[20]

Classificação

Histiocyte Society: classificação de histiocitose[1]

Grupo L (Langerhans)

  • Histiocitose das células de Langerhans (HCL)

    • HCL em sistema único

    • HCL pulmonar positiva

    • HCL positiva para vários órgãos (VO) e órgãos de risco (OR)

    • HCL negativa para VO e RO

    • Associada a outro distúrbio mieloproliferativo/mielodisplásico

  • Histiocitose celular indeterminada

    • Doença de Erdheim Chester (DEC) tipo clássico

    • DEC sem comprometimento ósseo

    • DEC associada a outro distúrbio mieloproliferativo/mielodisplásico

    • Xantogranuloma juvenil extracutâneo ou disseminado com translocações ativadoras de proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK) ou quinase do linfoma anaplásico (ALK)

  • DEC e HCL mistas

Grupo C (cutâneo)

  • Histiocitoses cutâneas não HCL

    • Família do xantogranuloma

    • Família não xantogranuloma

  • Histiocitoses cutâneas não HCL com um importante componente sistêmico

    • Xantoma disseminado

    • Reticulocitose multicêntrica

Grupo M (maligno)

  • Histiocitose maligna primária

  • Histiocitose maligna secundária

Grupo R (doença de Rosai-Dorfman e histiocitoses não cutâneas diversas de células não Langerhans)

  • Doença de Rosai-Dorfman (DRD) familiar

  • DRD clássica (nodal)

  • DRD extranodal

  • DRD associada a neoplasia

  • DRD associada a doença imunológica

Grupo H (linfo-histiocitose hemofagocítica e síndrome de ativação de macrófagos)

  • Linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) primária

  • LHH secundária

Rede Euro Histio: classificação clínica de HCL pediátrica[2]

Sistema único:

  • Um sistema de órgãos comprometido

  • Geralmente ossos, pele, linfonodos, pulmões ou tireoide ou hipófise.

Sistema múltiplo:

  • 2 ou mais sistemas de órgãos comprometidos

  • Pode ser com ou sem comprometimento de órgãos de risco.

Órgãos de risco:

  • Determinados órgãos são considerados de alto risco devido às elevadas taxas de mortalidade associadas nos pacientes que não respondem ao tratamento

  • Os órgãos de alto risco incluem fígado, baço e medula óssea.

Histiocyte Society: classificação clínica da HCL em adultos[4]

  • HCL unifocal: lesão solitária envolvendo qualquer órgão

  • HCL pulmonar de sistema único: envolvimento pulmonar isolado (predominantemente relacionado ao tabagismo)

  • HCL multifocal de sistema único: >1 lesão envolvendo qualquer órgão

  • HCL multissistêmica: envolvimento de ≥2 órgãos/sistemas.

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