Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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meningite criptocócica

1ª linha – terapia de indução antifúngica

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meningite criptocócica
1ª linha – 

terapia de indução antifúngica

O tratamento é iniciado assim que se faz o diagnóstico, pois a doença não tratada é uniformemente fatal.

A terapia inicial combinada de indução com uma formulação de anfotericina B e flucitosina é recomendada na infecção associada e não associada ao HIV. O esquema preferencial, recomendado pelas diretrizes dos EUA, para pacientes com HIV é 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[68] A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.

Para pacientes com HIV, especialmente em ambientes com recursos limitados, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda um esquema de indução que consiste em uma única dose alta de anfotericina B lipossomal associada a 14 dias de flucitosina e fluconazol.[67]

Quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível, a OMS recomenda 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina, seguida por 1 semana de fluconazol.[67] Os esquemas de indução alternativos recomendados pelas diretrizes dos EUA e da OMS são 2 semanas de fluconazol intravenoso ou oral associado a flucitosina oral, 2 semanas de anfotericina B desoxicolato intravenosa associada a fluconazol oral ou intravenoso, ou 2 semanas de anfotericina lipossomal associada a fluconazol.[67][68] Outras opções incluídas nas diretrizes dos EUA são o complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina; anfotericina B lipossomal isolada; anfotericina B desoxicolato isolada; anfotericina B lipossomal associada a flucitosina seguida por fluconazol; e fluconazol isolado.[68]

As formulações lipídicas de anfotericina B podem ser preferenciais para pacientes com ou em risco de disfunção renal clinicamente significativa.[68][93] Perfis renais e hematológicos devem ser monitorados rigorosamente (especialmente na nefropatia relacionada ao HIV). A insuficiência renal pode ser reduzida por expansão com solução salina e fluidos, desde que não existam contraindicações.[114]

Os níveis de potássio e magnésio devem ser monitorados e repostos se necessário.

Uma queda na hemoglobina de cerca de 20% ocorre dentro de 2 semanas após o início da anfotericina B, e pode ser necessária uma transfusão.[115] A tromboflebite é comum.

Alguns especialistas recomendam a medição dos níveis de flucitosina sérica 2 horas após a dosagem, sendo os níveis ideais 25-100 mg/mL.[68]

A combinação de anfotericina B com flucitosina, comparada com anfotericina B isolada, foi associada com melhora na sobrevida na meningite criptocócica; no entanto, a combinação de anfotericina B e fluconazol não conferiu benefício na sobrevida.[94] As diretrizes da OMS observam que os esquemas contendo flucitosina são superiores e devem ser usados sempre que possível.[67]

O tratamento da meningite criptocócica em pacientes infectados com HIV é complicado pelo desenvolvimento da síndrome inflamatória da reconstituição imune em aproximadamente 1 em 8 pacientes.[19]

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 10 mg/kg por via intravenosa em dose única

Mais

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

Opções secundárias

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 800-1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

fluconazol: 800-1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 800-1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 1 semana

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 1 semana

e

fluconazol: 1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 1 semana (após ciclo de 1 semana de anfotericina B lipossomal e flucitosina

ou

fluconazol: 1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 1 semana

Mais

e

fluconazol: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 1 semana

e

fluconazol: 1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 1 semana (após ciclo de 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina)

Considerar – terapia antirretroviral (TAR)

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meningite criptocócica
Considerar – 

terapia antirretroviral (TAR)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para pacientes com infecção por HIV, o início imediato da TAR não é recomendado, pois há um aumento do risco de mortalidade, que se acredita ser causado pela síndrome inflamatória da reconstituição imune.[99][100] As diretrizes da OMS e dos EUA recomendam que a TAR seja iniciada 4-6 semanas após o início do tratamento antifúngico.[67][68]

Considerar – drenagem terapêutica do líquido cefalorraquidiano (LCR)

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meningite criptocócica
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drenagem terapêutica do líquido cefalorraquidiano (LCR)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O manejo de pacientes com pressão intracraniana elevada é um aspecto importante do tratamento da meningite criptocócica.[101]

As diretrizes atuais recomendam a drenagem terapêutica do LCR se a pressão de abertura do LCR estiver >25 cm H₂O.[67] O objetivo é reduzir a pressão de fechamento do LCR para <20 cm H₂O ou para 50% da pressão de abertura, por meio de punções lombares diárias seriadas com retirada de grandes volumes de LCR (até 30 mL/dia; pressão verificada após a remoção de cada 10 mL de LCR).

Se, ao longo de vários dias, punções lombares seriadas não conseguirem controlar a hipertensão intracraniana, devem ser consideradas uma drenagem lombar temporária ou uma derivação ventriculoperitoneal.[102]

Abordagens clínicas incluindo o uso de corticosteroides, acetazolamida ou manitol não são recomendadas.

associado a – terapia de consolidação antifúngica

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meningite criptocócica
associado a – 

terapia de consolidação antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de consolidação é feita com fluconazol.[67][68] A terapia oral menos tóxica facilita o tratamento contínuo e a prevenção de recidiva, minimizando a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.

A fase de consolidação ideal do tratamento consiste em um ciclo de 8 semanas com fluconazol oral.[67][68]

As diretrizes dos EUA orientam que os pacientes com culturas de LCR positivas, mas que tiverem melhorado clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta (1200 mg/dia) de fluconazol para a terapia de consolidação, e repetir a punção lombar em 2 semanas.[68] De forma alternativa, pacientes não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de se iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[68] A duração da terapia de consolidação deve ser de 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR estiverem negativas.[68]

Opções primárias

fluconazol: culturas de LCR clinicamente estáveis e negativas: 400 mg por via oral uma vez ao dia; culturas positivas do LCR: 800 mg por via oral uma vez ao dia, pode-se aumentar para 1200 mg uma vez ao dia após 2 semanas se o LCR permanecer positivo e o paciente estiver clinicamente estável

Opções secundárias

fluconazol: 1200 mg por via oral uma vez ao dia

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

associado a – terapia de manutenção antifúngica

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meningite criptocócica
associado a – 

terapia de manutenção antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Após a fase de consolidação de 8 semanas, o paciente deve passar a fluconazol em baixas doses como terapia de manutenção de longa duração.[67][68]

Em pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV, a terapia de manutenção deve ser continuada por pelo menos 1 ano. O tratamento pode ser interrompido quando a contagem de CD4 do paciente for de 100 células/microlitro ou mais e o RNA viral for indetectável na terapia antirretroviral.[68]

Não está claro por quanto tempo pacientes com meningite criptocócica não associada ao HIV devem receber terapia de manutenção. Na ausência de dados, a maioria dos pacientes, dependendo da resposta ao tratamento antifúngico e da reversibilidade da imunossupressão, é mantida com fluconazol por 6 a 12 meses.

Opções primárias

fluconazol: 200 mg por via oral uma vez ao dia

meningite histoplasmática

1ª linha – anfotericina B lipossomal

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meningite histoplasmática
1ª linha – 

anfotericina B lipossomal

Pode ser isolada ou como um componente da histoplasmose disseminada.

A terapia inicial é feita com anfotericina B lipossomal por 4 a 6 semanas.[68]

Os eletrólitos são monitorados (substituir conforme necessário), bem como a função renal; entretanto, a nefrotoxicidade é menor com formulação lipossomal em comparação à formulação com desoxicolato.

Expansão volêmica com solução salina e fluidos equivalente a 1 L de soro fisiológico pode reduzir a nefrotoxicidade.

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 5 mg/kg/dia por via intravenosa por 4-6 semanas

associado a – terapia de manutenção com antifúngico azólico

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meningite histoplasmática
associado a – 

terapia de manutenção com antifúngico azólico

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pode ser isolada ou como um componente da histoplasmose disseminada.

A terapia de manutenção é feita com itraconazol. As alternativas incluem fluconazol, voriconazol ou posaconazol.[68]

Administrada por, pelo menos, 1 ano até a resolução das anormalidades do líquido cefalorraquidiano (LCR) e do antígeno no LCR (e dos antígenos sérico e urinário, se inicialmente positivos).

O itraconazol pode ser descontinuado com segurança em pacientes infectados pelo HIV após pelo menos 1 ano se a carga viral do HIV for indetectável, a contagem de CD4 for >150 células/microlitro por pelo menos 6 meses em resposta à TAR, as hemoculturas para fungos forem negativas e o antígeno de Histoplasma no soro ou na urina estiver abaixo do nível de quantificação.[68]

Os níveis do itraconazol geralmente são monitorados para garantir a absorção adequada do medicamento e avaliar a adesão. Níveis baixos podem suscitar aumento da dose, substituição por uma formulação líquida ou substituição por um antifúngico azólico alternativo.[27]

Opções primárias

itraconazol: 200 mg por via oral duas a três vezes ao dia

Opções secundárias

posaconazol: 300 mg por via oral (comprimido de liberação retardada) duas vezes ao dia no dia um, seguidos por 300 mg uma vez ao dia

ou

voriconazol: 400 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente no primeiro dia, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia

ou

fluconazol: 800 mg por via oral uma vez ao dia

meningite coccidioidal

1ª linha – terapia antifúngica azólica

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meningite coccidioidal
1ª linha – 

terapia antifúngica azólica

A terapia de primeira linha geralmente é o fluconazol.[105]

Itraconazol é uma alternativa aceitável. Agentes orais alternativos para pacientes intolerantes ou que não respondem ao fluconazol ou ao itraconazol são posaconazol e voriconazol.[106][107][108]

Pacientes que respondem à terapia antifúngica azólica devem continuar este tratamento indefinidamente.

Os pacientes que não respondem à terapia azólica podem ser tratados com anfotericina B intratecal, com ou sem tratamento azólico contínuo.

Opções primárias

fluconazol: 400-1200 mg por via oral uma vez ao dia

ou

itraconazol: 200 mg por via oral duas a três vezes ao dia

Opções secundárias

posaconazol: 300 mg por via oral (comprimido de liberação retardada) duas vezes ao dia no dia um, seguidos por 300 mg uma vez ao dia

ou

voriconazol: 400 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente no primeiro dia, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia

Considerar – anfotericina B intratecal

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meningite coccidioidal
Considerar – 

anfotericina B intratecal

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Alguns especialistas iniciam a anfotericina B intratecal com fluconazol inicial, acreditando que essa abordagem resulte em uma resposta mais rápida.

A terapia intratecal deve ser usada em consulta com um especialista e administrada por um médico experiente nesta técnica de administração de medicamentos.[68]

Opções primárias

anfotericina B desoxicolato: consulte um especialista para obter orientação sobre a dose intratecal

Considerar – colocação de derivação ventricular

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meningite coccidioidal
Considerar – 

colocação de derivação ventricular

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com hidrocefalia geralmente requerem a colocação de derivação ventricular.

associado a – terapia de manutenção com terapia antifúngica azólica

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meningite coccidioidal
associado a – 

terapia de manutenção com terapia antifúngica azólica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes que respondem à terapia antifúngica azólica devem continuar este tratamento indefinidamente.

Opções primárias

fluconazol: 400-1200 mg por via oral uma vez ao dia

ou

itraconazol: 200 mg por via oral duas a três vezes ao dia

Opções secundárias

posaconazol: 300 mg por via oral (comprimido de liberação retardada) duas vezes ao dia no dia um, seguidos por 300 mg uma vez ao dia

ou

voriconazol: 400 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente no primeiro dia, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia

meningite por cândida

1ª linha – anfotericina B + flucitosina

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meningite por cândida
1ª linha – 

anfotericina B + flucitosina

O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico ou empiricamente enquanto se aguarda os resultados do teste diagnóstico em pacientes gravemente doentes nos quais há suspeita de meningite por cândida.

A flucitosina atinge bons níveis no líquido cefalorraquidiano e soma-se à anfotericina B contra a espécie Candida in vitro e em infecção experimental. A anfotericina B lipossomal é preferível em pacientes com insuficiência renal.

Os efeitos tóxicos da flucitosina na medula óssea e fígado devem ser cuidadosamente monitorados, preferencialmente com níveis de flucitosina sérica frequente.[71]

Os perfis renais e hematológicos de pacientes que recebem anfotericina B devem ser monitorados rigorosamente. O comprometimento renal pode ser reduzido por expansão com solução salina e fluidos, desde que não exista contraindicação.[114] Os eletrólitos (potássio e magnésio) precisam de monitoramento e substituição se necessário.

Ocorre uma queda na hemoglobina de cerca de 20% dentro de 2 semanas após o início da anfotericina B.[115]

Pacientes com baixa hemoglobina basal podem necessitar de transfusão. A tromboflebite é comum.

Opções primárias

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg/dia por via intravenosa por 2-6 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 4-6 mg/kg/dia por via intravenosa por 2-6 semanas

--E--

flucitosina: 50-100 mg/kg/dia por via oral administrados em doses fracionadas a cada 6 horas por 2-6 semanas

Considerar – remoção de próteses

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meningite por cândida
Considerar – 

remoção de próteses

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Em pacientes neurocirúrgicos com candidemia, os dispositivos protéticos e cateteres intravasculares infectados devem ser removidos, se possível.

associado a – terapia de manutenção com fluconazol ou voriconazol

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meningite por cândida
associado a – 

terapia de manutenção com fluconazol ou voriconazol

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A continuação do tratamento com fluconazol pode ser considerada, especialmente em pacientes com imunossupressão contínua, ou em pacientes que responderam à anfotericina B e à flucitosina, mas desenvolveram toxicidade relacionada ao medicamento. Terapia de manutenção tem sido usada em pacientes infectados por HIV.

O voriconazol é uma alternativa para isolados resistentes ao fluconazol.

Devido ao alto risco de recidiva, a terapia deve ser continuada por no mínimo 4 semanas após a resolução de todos os sinais e sintomas associados à infecção. Todas as análises do líquido cefalorraquidiano e os achados radiológicos devem também se normalizar antes da interrupção da terapia antifúngica.

Opções primárias

fluconazol: 800 mg por via oral uma vez ao dia

Opções secundárias

voriconazol: 200 mg por via oral duas vezes ao dia

Meningite Exserohilum rostratum

1ª linha – terapia antifúngica

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Meningite Exserohilum rostratum
1ª linha – 

terapia antifúngica

Antes do surto de 2012, decorrente de metilprednisolona contaminada nos EUA, infecções humanas por E rostratum eram extremamente raras. Pouco se sabe sobre seu manejo, especialmente quando o sistema nervoso central (SNC) está envolvido.

Para pacientes com meningite por E rostratum, recomenda-se um mínimo de 3 meses de terapia antifúngica, com até 1 ano de tratamento recomendado para pacientes com comprometimento grave do SNC (por exemplo, aracnoidite).[109]

Entretanto, apesar do ciclo ideal de terapia, recidivas da meningite por E rostratum foram relatadas após a resolução dos sintomas e a normalização da contagem de leucócitos no LCR.[110]

A terapia antifúngica prolongada ou vitalícia pode ser necessária para a meningite fúngica recidivada, dependendo da natureza da infecção, da frequência da meningite recidivada após a interrupção da terapia antifúngica, da gravidade do envolvimento do SNC e do estado imunológico subjacente do indivíduo.

O tratamento deve ser realizado em consulta com um especialista em doenças infecciosas.[109]

Meningite por Aspergillus

1ª linha – voriconazol ou anfotericina B

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Meningite por Aspergillus
1ª linha – 

voriconazol ou anfotericina B

O voriconazol é considerado a escolha de tratamento primária; formulações lipídicas de anfotericina B são reservadas para aqueles intolerantes ou refratários ao voriconazol.[111] O tratamento de longa duração é geralmente necessário dependendo da resposta clínica e do estado imunológico.

Opções primárias

voriconazol: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas no dia 1, seguidos por 4 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, alterar para terapia oral quando houver melhora clínica; 200 mg por via oral duas vezes ao dia

Opções secundárias

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

associado a – desbridamento dos seios paranasais

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Meningite por Aspergillus
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desbridamento dos seios paranasais

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O desbridamento cirúrgico agressivo de infeção fúngica paranasal é a chave para o desfecho bem-sucedido da terapia medicamentosa.

meningite por mucormicose

1ª linha – terapia antifúngica

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meningite por mucormicose
1ª linha – 

terapia antifúngica

A anfotericina B lipossomal é o agente de primeira linha na mucormicose do sistema nervoso central (SNC).[46] Isavuconazol e posaconazol podem ser considerados como agentes de segunda linha.[46][112][113]

O desbridamento cirúrgico agressivo da infeção fúngica paranasal é a chave para o desfecho bem-sucedido da terapia medicamentosa.[46]

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 5-10 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas

Opções secundárias

isavuconazol: 200 mg por via intravenosa/oral a cada 8 horas por 6 doses como dose de ataque, seguidos por 200 mg a cada 24 horas (iniciar pelo menos 12 horas após a última dose de ataque)

ou

posaconazol: 300 mg por via intravenosa a cada 12 horas no dia um, seguidos por 300 mg a cada 24 horas; 300 mg por via oral (comprimido de liberação retardada) duas vezes ao dia no dia um, seguidos por 300 mg uma vez ao dia

associado a – desbridamento dos seios paranasais

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meningite por mucormicose
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desbridamento dos seios paranasais

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O desbridamento cirúrgico agressivo de infeção fúngica paranasal é a chave para o desfecho bem-sucedido da terapia medicamentosa.[46]

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