Abordagem

As estratégias para tratamento da neuropatia diabética (ND) podem ser divididas entre as que objetivam os mecanismos patogênicos subjacentes e as que objetivam o alívio dos sintomas.[66]

O primeiro é o mais desafiador; o único método demonstrado disponível é o controle glicêmico rígido em pacientes com diabetes do tipo 1. O último abrange inúmeras abordagens sintomáticas. Geralmente são recomendadas terapias sintomáticas específicas, pois elas podem melhorar a qualidade de vida do paciente.

Todos os pacientes com diabetes necessitam de inspeção e cuidados regulares nos pés. Os pacientes com neuropatia periférica estão particularmente sob risco de lesões indolores; portanto, isso é especialmente importante. Aqueles com nefropatia concomitante apresentam risco muito maior de ulceração do pé.

Pacientes com diabetes de duração prolongada e estágio mais avançado da doença podem apresentar um espectro mais amplo de sintomas e sinais compatíveis com a polineuropatia simétrica distal e a neuropatia autonômica. Portanto, eles podem precisar de várias abordagens terapêuticas. Nesses casos, o médico atendente deve decidir sobre a combinação de agentes que melhor atende, de forma segura, os deficits específicos do paciente, enquanto evita a maioria das interações medicamentosas.

Controle glicêmico e outros fatores de risco modificáveis

O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demonstrou que a terapia intensiva do diabetes do tipo 1 reduziu a incidência de neuropatia em 60% em um período de 5 anos em pacientes que não tinham neuropatia na linha basal.[9][117] A terapia intensiva durante o DCCT reduziu significativamente o risco de neuropatia periférica diabética e neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) no final do ensaio clínico, e a prevalência e a incidência da neuropatia periférica diabética e da NAC permaneceram significativamente mais baixas no grupo de terapia intensiva comparado ao grupo de terapia convencional por meio de um estudo de acompanhamento observacional em 2013 a 2014.[118] O estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) revelou que, em comparação com a intervenção padrão, o tratamento intensivo de glicose e a intervenção intensiva na pressão arterial reduziram o risco de NAC em 16% e 25%, respectivamente.[119]

Existem algumas evidências em favor da redução do risco de ND pelo controle ideal da glicemia, alcançado usando-se várias injeções de insulina em pessoas com diabetes do tipo 2, mas as evidências não são tão fortes quanto para o tipo 1. Uma metanálise que incluiu 17 estudos randomizados de pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2 encontrou evidências de alta qualidade de que o controle glicêmico rígido pode prevenir o desenvolvimento de ND e reduzir a incidência de neuropatia clínica em pessoas com diabetes do tipo 1.[34] No diabetes do tipo 2, um maior controle da glicose não teve nenhum impacto no limiar de percepção vibratória e não reduziu significativamente a incidência de neuropatia clínica.[34]

Uma revisão de 2014 que incluiu dados adicionais demonstrou que a implementação e manutenção rigorosa do controle da glicemia o quanto antes possível no diabetes do tipo 1 previne o desenvolvimento de neuropatia precoce e promove proteção em longo prazo, principalmente para NAC. Para o diabetes do tipo 2 os efeitos do controle glicêmico na neuropatia periférica diabética e na NAC são menos claros, com dados anteriores sugerindo que o controle de glicose é benéfico nos pacientes com menor número de comorbidades se seu início for precoce no ciclo da doença, mas estudos posteriores não confirmam esses achados.[63]

O tipo de abordagem para diminuição da glicose também pode ter efeitos diferentes na neuropatia periférica diabética. Entre mais de 2000 pacientes com diabetes do tipo 2 acompanhados por até 4 anos durante o ensaio BARI 2D, uma terapia de controle glicêmico com sensibilizadores de insulina (metformina e/ou tiazolidinedionas) reduziu significativamente a incidência da neuropatia periférica diabética em comparação à terapia com provedor de insulina (sulfonilureia e/ou insulina), especialmente em homens.[19] O transplante pancreático parece interromper a progressão da ND.[120][121] Dois estudos demonstraram melhora nos parâmetros dos nervos corneanos após transplante simultâneo de pâncreas e rim.[109][122] Ao tratar neuropatia dolorosa, a manutenção de níveis glicêmicos estáveis pode proporcionar alívio dos sintomas.[123]

Além do bom controle glicêmico, o tratamento dos outros fatores de risco modificáveis (inclusive lipídios e pressão arterial) pode ajudar a prevenir a progressão da neuropatia periférica diabética no diabetes do tipo 2 e pode reduzir a evolução da doença no diabetes do tipo 1.[39][124][125][126]

O controle desses fatores de risco modificáveis (glicose, pressão arterial e lipídios), além da adesão a um estilo de vida saudável, pode prevenir outras complicações microvasculares associadas do diabetes (retinopatia e nefropatia).[39]

Cuidados com os pés

O cuidado adequado dos pés começa com a orientação do paciente.[127] Os pacientes com risco devem ser orientados sobre as consequências das deformidades nos pés, da perda de sensibilidade protetora e da doença arterial periférica.[39] Eles também devem receber informações sobre como cuidar de maneira adequada dos pés, incluindo a importância do monitoramento diário.[39]

Calçados ortopédicos são recomendados para os pacientes de alto risco com diabetes, como aqueles com perda de sensibilidade protetora (neuropatia periférica grave), e podem prevenir a ocorrência ou o agravamento de úlceras nos pés.[39][128][129]

Os pacientes com doença dos pés relacionada ao diabetes, incluindo úlceras e infecções, podem precisar de desbridamento e antibioticoterapia.[39][128][129]

As diretrizes sobre a prevenção e o tratamento da doença dos pés relacionada ao diabetes variam de acordo com o país.

Consulte Doença dos pés relacionada ao diabetes.

Intervenções no estilo de vida

Um estudo observacional constatou que dieta e exercícios podem melhorar os sintomas neuropáticos e a densidade das fibras nervosas intraepidérmicas (DFNIE) em pacientes com neuropatia e intolerância à glicose (N=32).[130] Em um estudo pré-teste pós-teste com 17 pacientes com neuropatia periférica diabética, melhoras nas medidas de DFNIE foram observadas com um programa de exercícios de 10 semanas de atividade aeróbica intensa de forma moderada e treino de resistência.[131] Em um grande estudo de coorte do UK Biobank (18,092 indivíduos com diabetes mellitus do tipo 2), qualquer nível de atividade física de lazer foi associado a um menor risco de neuropatia, com o nível mínimo efetivo de atividade física correspondendo a <1.5 horas de caminhada por semana.[132]

Tratamento da dor na neuropatia periférica: terapia farmacológica

A ND dolorosa tem um impacto significativo sobre a qualidade de vida e deve ser tratada de maneira adequada. Caso intervenções farmacológicas sejam necessárias, os pacientes devem ser avisados de que, embora o tratamento reduza a dor, ele pode não eliminá-la por completo.[66] É importante manejar as expectativas do paciente dessa forma para aumentar a probabilidade de satisfação com o tratamento.[66]

A American Academy of Neurology (AAN) e a American Diabetes Association (ADA) recomendam oferecer um agente oral de uma das classes a seguir para o tratamento da ND dolorosa:[39][66]

  • Gabapentinoide

  • Inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN)

  • Antidepressivo tricíclico

  • Bloqueador de canais de sódio.

Em uma revisão sistemática e metanálise, a AAN constatou que essas classes de medicamentos são comparáveis em relação à capacidade de reduzir a dor.[66] Outros fatores, como potenciais efeitos adversos, comorbidades e preferências do paciente, devem ser considerados ao se recomendar um tratamento para a ND dolorosa.[66]

No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda os gabapentinoides, pregabalina e gabapentina, o IRSN, duloxetina, e o antidepressivo tricíclico, amitriptilina, como opções de tratamento de primeira linha para dor neuropática.[133] Uma revisão sistemática e uma metanálise da farmacoterapia para dor neuropática, realizadas pelo Neuropathic Pain Special Interest Group, resultaram em uma forte recomendação de tratamento de primeira linha com IRSNs, pregabalina, gabapentina e antidepressivos tricíclicos.[134]

A ADA informa que o encaminhamento a um neurologista ou especialista em dor pode ser indicado quando o controle da dor não for alcançado com o tratamento inicial, dependendo do escopo da prática do médico responsável pelo tratamento.[39]

As opções de tratamento farmacológico são discutidas com mais detalhes abaixo.

Gabapentinóides

  • Pregabalina

    • É aprovada para tratamento de ND dolorosa em alguns países.

    • Ela se liga e modula os canais de cálcio dependentes de voltagem.

    • É um regulador mais potente dos canais de cálcio que a gabapentina (é o seu modo de ação que pode modular a dor neuropática).

    • Verificou-se ser efetiva na diminuição do escore médio de dor em pessoas com ND dolorosa em comparação ao placebo.[135] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

    • Pode causar sonolência e edema nos pés.

    • Diferentemente da gabapentina, a pregabalina pode causar dependência.

  • Gabapentina

    • Não foi aprovada em alguns países para o tratamento da ND dolorosa, mas é amplamente usada.

    • Verificou-se melhora da dor em pessoas com ND, com 38% dos participantes em uma metanálise tendo benefício substancial (pelo menos 50% de alívio da dor) com gabapentina em comparação com placebo.[136] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

    • Pode haver efeitos adversos que requerem descontinuação da terapia. Eles incluem sonolência, tontura, edema periférico e distúrbio da marcha.[136] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

IRSNs

  • Duloxetina

    • Está aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela European Medicines Agency para uso na ND dolorosa.

    • Estudos clínicos mostraram que ela é segura e efetiva no manejo da ND dolorosa.[137]

    • Podem ocorrer náuseas, mas uma titulação decrescente mais lenta do medicamento, tomando-o com alimentos, em geral pode reduzir ou evitar esse efeito adverso comum. Também pode ocorrer sonolência.[138]

    • A pregabalina ou a gabapentina podem ser combinadas com a duloxetina se necessário.[139][140]

  • Venlafaxina

    • Uma revisão Cochrane de 2015 revelou poucas evidências convincentes para apoiar o uso da venlafaxina na dor neuropática; no entanto, as diretrizes dos EUA afirmam que ela pode ser eficaz em alguns pacientes.[39][66][141]

    • No Reino Unido, o NICE não recomenda iniciar a venlafaxina para a dor neuropática, a menos que haja recomendação de um especialista.[133]

    • A venlafaxina é metabolizada em seu principal metabólito ativo, desvenlafaxina, pelo CYP2D6.[142]

  • Desvenlafaxina

    • Ao contrário da venlafaxina, a desvenlafaxina não está sujeita a um metabolismo significativo pelo CYP2D6; assim, ela pode ser preferível para indivíduos com interações medicamentosas e polimorfismos genéticos que afetam essa enzima.[142] No entanto, ela é raramente usada.

    • Foi investigada para o tratamento da ND dolorosa em um estudo clínico.[66][143] Os pacientes que receberam desvenlafaxina apresentaram maior redução da dor, em comparação com aqueles que receberam placebo.[143]

    • O perfil de segurança da desvenlafaxina foi consistente com o perfil de outros IRSNs, e os eventos adversos mais comuns relatados foram náuseas e tontura.[143]

Antidepressivos tricíclicos

  • Não aprovada para o tratamento da ND dolorosa, mas pode ser efetiva em alguns pacientes.[66][144]​ A AAN afirma que os antidepressivos tricíclicos podem ter maior probabilidade de melhorar a dor que o placebo, mas essa informação se baseia unicamente em estudos com a amitriptilina.[66]

  • Agem em múltiplas vias neurotransmissoras e, portanto, estão associados a mais efeitos adversos que outros antidepressivos.[145]

  • Revisões Cochrane não apoiam o uso de amitriptilina, nortriptilina, imipramina ou desipramina como tratamentos de primeira linha para a ND dolorosa.[146][147][148][149] Estudos avaliando a eficácia desses agentes foram de metodologia falha e estão potencialmente sujeitos a um viés importante.

  • Os antidepressivos tricíclicos usados comumente podem ser classificados como os que oferecem de maior ao menor risco de efeitos anticolinérgicos: amitriptilina, imipramina, nortriptilina e desipramina.[150] Os efeitos adversos anticolinérgicos podem ser menos tolerados nos pacientes diabéticos com constipação, retenção urinária ou hipertensão ortostática preexistentes.[66]

Bloqueadores de canais de sódio

  • Não aprovada para o tratamento da ND dolorosa, mas pode ser efetiva em alguns pacientes.[66]

  • Os agentes dessa classe incluem carbamazepina e derivados do ácido valproico.

  • Uma revisão Cochrane encontrou evidências limitadas que sugerem que o ácido valproico ou o valproato de sódio reduzem a dor na ND, e não recomenda esses tratamentos como terapia de primeira linha para a dor neuropática.[151]

  • O ácido valproico não deve ser prescrito para a ND dolorosa, a menos que os pacientes não tenham tido sucesso com o tratamento com vários outros agentes, devido ao risco de eventos adversos graves, como hepatotoxicidade, pancreatite, hiponatremia e pancitopenia.[66] No Reino Unido, o NICE não recomenda iniciar valproato de sódio para dor neuropática, a menos que haja recomendação de um especialista.[133]

  • O ácido valproico (e seus derivados) não deve ser usado em pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, a menos que outras opções sejam inadequadas, haja um programa de prevenção de gravidez em vigor e certas condições sejam atendidas. Medidas de precaução também podem ser necessárias em pacientes do sexo masculino devido ao risco potencial de que o uso nos 3 meses anteriores à concepção possa aumentar a probabilidade de transtornos do neurodesenvolvimento em seus filhos. Os regulamentos e medidas de precaução para pacientes do sexo feminino e masculino podem variar entre os países, com alguns países adotando uma postura de precaução mais rigorosa, e você deve consultar as orientações locais para obter mais informações.

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs)

  • Os ISRSs não são recomendados pela AAN ou pela ADA para o tratamento da ND dolorosa.

  • Podem ter alguma eficácia na ND dolorosa.

  • Foi constatado que a paroxetina reduz os sintomas, mas sabe-se que está associada a danos importantes e problemas de descontinuação.[152]

  • A fluoxetina foi efetiva somente em pacientes depressivos.[153]

  • A sertralina reduziu a dor da ND em um pequeno estudo aberto de 8 pacientes, mas um estudo controlado por placebo ainda precisa ser realizado.[154]

Tratamento combinado

  • Um estudo de grupos paralelos, duplo-cego e multicêntrico (COMBO-DN) em pacientes com neuropatia periférica diabética dolorosa avaliou se, nos pacientes que não respondem à monoterapia com doses padrão de duloxetina ou pregabalina, a combinação de ambos os medicamentos era superior ao aumento de cada medicamento até a sua dose máxima recomendada. A combinação foi comparada à terapia de altas doses durante 8 semanas; pacientes que não respondem à monoterapia (n=339) receberam a dose máxima de duloxetina ou uma combinação das doses padrão de duloxetina e pregabalina ou a dose máxima de pregabalina. Ambos os medicamentos e suas combinações foram bem tolerados. Embora não seja significantemente superior à monoterapia com dose alta, a terapia combinada foi considerada efetiva, segura e bem tolerada.[155]

  • Uma subanálise adicional do COMBO-DN sugeriu que a terapia combinada com pregabalina e duloxetina é favorecida na dor neuropática de intensidade moderada, enquanto monoterapia de alta dose com pregabalina ou duloxetina favorece a dor neuropática de intensidade mais alta.[156]

  • No estudo OPTION-DM, que foi um ensaio clínico randomizado duplo-cego e cruzado multicêntrico realizado com 130 participantes ajustados para as doses máximas toleradas, amitriptilina suplementada com pregabalina, pregabalina suplementada com amitriptilina e duloxetina suplementada com pregabalina foram incluídas na análise primária. Os participantes foram designados para testar as três vias de tratamento em ordem aleatória, o que incluiu um período de ajuste inicial seguido por 16 semanas de tratamento.[157] Os escores médios de dor a sete dias melhoraram com a monoterapia e, em seguida, foram melhorados ainda mais quando houve escalonamento para terapia combinada. O tratamento combinado resultou em maiores proporções com 50% de alívio da dor e escores de dor inferiores a 3. No entanto, não houve diferença entre as vias de tratamento.[157]

  • Uma combinação de imipramina e pregabalina pode ser considerada uma alternativa à monoterapia com dose alta. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, a terapia combinada com imipramina e pregabalina reduziu significativamente os escores de dor em comparação a um dos agentes isoladamente, mas foi associada a uma taxa mais elevada de desistência, bem como a uma taxa mais elevada e uma maior gravidade de efeitos colaterais.[158]

  • A AAN recomenda que, para os pacientes que apresentam melhora parcial com uma classe terapêutica inicial, os médicos devem oferecer uma tentativa de medicamento de uma classe efetiva diferente, ou a terapia combinada.[66]

Analgésicos opioides

  • Opioides já foram usados para o tratamento da ND dolorosa; no entanto, atualmente a AAN e a ADA não recomendam o uso de opioides para essa indicação devido ao risco de dependência.[39][66] Deve-se oferecer a suspensão gradual do medicamento para os pacientes que já recebem tratamento com opioides, e estratégias de tratamento com não opioides devem ser discutidas.[66]

  • No Reino Unido, as diretrizes do NICE afirmam que o tramadol pode ser considerado apenas para terapia de resgate aguda, mediante consulta a um especialista em dor.[133]

Tratamento da dor na neuropatia periférica: outras terapias

Alguns pacientes com ND dolorosa podem preferir a opção de intervenções tópicas ou não farmacológicas; as evidências para essas terapias são limitadas.[66] Os pacientes com dor mais intensa ou refratária podem se beneficiar de intervenções como estimulação da medula espinhal ou nervosa.

Terapias tópicas

  • Capsaicina

    • As diretrizes dos EUA afirmam que a capsaicina tópica pode ser efetiva em alguns pacientes, quando usada de maneira isolada ou em combinação com outras terapias. Em particular, ela pode ser considerada em pacientes com contraindicações a medicamentos por via oral, ou naqueles que preferirem tratamentos tópicos.[39][66]

    • Um adesivo cutâneo de capsaicina é aprovado nos EUA para dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética dos pés e na Europa para dor neuropática periférica.

    • No Reino Unido, as diretrizes NICE declaram que a capsaicina em creme pode ser considerada em ambiente especializado para os pacientes com dor neuropática localizada que desejam evitar ou não toleram tratamentos orais.[133]

    • Acredita-se que ela estimule a liberação e a depleção da substância P das fibras nervosas sensitivas.

    • Demonstrou-se que a capsaicina em creme (0.1 %) causa perda das fibras nervosas intraepidérmicas e da sensação térmica, que não se recupera por aproximadamente 150 dias.[159]

    • Alguns estudos pequenos demonstraram a eficácia da capsaicina tópica no controle da dor e na melhora nas atividades diárias.[160] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

    • A baixa adesão é comum, devido à necessidade de aplicações frequentes, a uma exacerbação inicial dos sintomas e à queimação e vermelhidão frequentes no local da aplicação.[144]

  • Nitroglicerina em spray

    • Incluída nas diretrizes da AAN como uma opção para o tratamento tópico, pois tem maior probabilidade de melhorar a dor que o placebo.[66]

    • Evidências de um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado sugeriram que a nitroglicerina em spray pode ter alguma eficácia quando usada de maneira isolada e em combinação com valproato de sódio.[66][161]

  • Adesivo tópico de lidocaína

    • Um adesivo tópico de lidocaína está disponível em alguns países para o tratamento da neuralgia pós-herpética. Há dados limitados que apoiam o uso off-label de adesivos tópicos de lidocaína na neuropatia periférica diabética. Eles podem ser considerados em indivíduos com dor neuropática noturna no pé; no entanto, não são eficazes se houver uma distribuição mais disseminada da dor.[162]

Terapias não farmacológicas

  • A AAN inclui exercícios, terapia cognitivo-comportamental (TCC) e atenção plena como potenciais opções para os pacientes com ND dolorosa.[66]

  • As evidências para TCC na ND dolorosa são limitadas atualmente, embora a TCC tenha sido eficaz em outros tipos de dor crônica.[66]

Estimulação elétrica transcutânea do nervo (TENS), estimulação elétrica percutânea do nervo (PENS) ou acupuntura

  • Podem ser adicionadas ao tratamento existente ou utilizadas isoladamente em casos refratários.[144][163]

  • Em um estudo controlado, a TENS foi mais efetiva que a simulação do tratamento na redução da dor em pacientes com ND.[164]

  • Em estudos não controlados, TENS e acupuntura foram relatadas como tendo reduzido a dor em >75% dos pacientes com ND.[165][166]

  • Um relato do Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee da American Academy of Neurology, com base em uma revisão da literatura até abril de 2009, concluiu que a TENS pode ter alguma eficácia para reduzir a dor causada pela neuropatia periférica diabética.[163]

  • O NICE constatou evidências de eficácia de curta duração da PENS para a dor neuropática refratária sem problemas graves de segurança. O tratamento com PENS deve envolver especialistas no controle da dor.[167]

Estimulação da medula espinhal

  • Deve ser considerada em pacientes refratários a todas as outras opções de tratamento para dor intensa na neuropatia diabética (ND).[168][169]

  • Uma revisão sistemática e metanálise constatou que a estimulação da medula espinhal é um adjuvante terapêutico eficaz à melhor terapia medicamentosa para reduzir a intensidade da dor e melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com ND dolorosa.[170]

  • Uma revisão sistemática e metanálise em rede constatou benefícios de alívio da dor e na qualidade de vida relacionada à saúde em decorrência da adição de estimulação da medula espinhal ao tratamento clínico convencional para os pacientes com ND dolorosa. Foram observadas reduções ainda maiores na dor em pacientes que receberam estimulação da medula espinhal de alta frequência, em comparação com os que receberam de baixa frequência.[171]

Neuropatias cranianas, mononeuropatias dos membros, mononeuropatia troncular, amiotrofia diabética

Não existe nenhum tratamento específico para neuropatias cranianas, embora geralmente ocorra recuperação gradual. Além disso, não existe nenhum tratamento específico para neuropatias abruptas dos membros, embora alguns recomendem a terapia imunomoduladora quando há envolvimento de múltiplos nervos.

Uma vez que as anormalidades estruturais tenham sido descartadas, o tratamento para a mononeuropatia troncular diabética consiste no controle da dor. A melhora geralmente é gradual.

Geralmente, nenhum tratamento é oferecido para amiotrofia diabética, a não ser melhorar o controle glicêmico. Entretanto, pacientes com alterações inflamatórias na biópsia podem responder à imunomodulação.[172]

Neuropatia autonômica

Demonstrou-se que o controle da hiperglicemia adia o início e a progressão da neuropatia autonômica no diabetes do tipo 1 e possivelmente no diabetes do tipo 2.[9][117][173][174]​ Estudos demonstraram que a implementação do controle rigoroso da glicemia o quanto antes possível no tratamento do diabetes tipo 1 previne o desenvolvimento precoce de NAC e promove proteção em longo prazo para a NAC, mas os efeitos do controle glicêmico ou da NAC estão menos claros para o diabetes do tipo 2.[63]

A seguir encontram-se várias manifestações da neuropatia autonômica e discussões sobre os tratamentos.

Controle da hipotensão ortostática

Estilo de vida simples e medidas de suporte incluem:[23][68][69]

  • Evitar mudanças súbitas na postura corporal para a posição com a cabeça para cima.

  • Evitar medicamentos que agravam a hipotensão.[39]

  • Fazer refeições pequenas e frequentes; evitar uma dieta pobre em sal; ingestão de líquidos adequada.[129]

  • Realizar atividade física e exercícios para evitar a falta de condicionamento físico.[39] No entanto, as atividades que envolvem esforço excessivo devem ser evitadas.

  • Elevar a cabeceira do leito 45 cm (18 polegadas) à noite. Isso melhorou os sintomas em uma pequena série de pacientes com hipotensão ortostática de causas diversas.[175]

  • Usar uma malha de compressão nas pernas e no abdome.[39] Relatos de caso sugerem que essa abordagem pode ser benéfica.[176][177][178][179]

  • Usar uma faixa abdominal inflável. Isso foi efetivo em um estudo de 6 pacientes com hipotensão ortostática.[180]

  • Usar uma cadeira portátil baixa, conforme necessário para os sintomas. Isso foi eficaz em um estudo.[181]

Diversas contramanobras físicas, como cruzar as pernas, agachar-se e bombeamento muscular, podem ajudar a manter a pressão arterial (PA).[182]

A terapia farmacológica provavelmente será necessária. Em alguns países, a midodrina é o único medicamento aprovado para o tratamento da hipotensão ortostática, embora, na prática, a fludrocortisona seja frequentemente usada primeiro.

Fludrocortisona

  • Um mineralocorticoide sintético, com ação de longa duração, que induz a expansão do plasma. Ela também pode aumentar a sensibilidade dos vasos sanguíneos para as catecolaminas circulantes.[183][184]

  • O primeiro relato descreveu um só paciente, seguido de outros relatos de casos.[185][186][187]

  • Os efeitos não são imediatos, mas ocorrem durante um período de 1 a 2 semanas.

  • Podem ocorrer hipertensão supina, hipocalemia e hipomagnesemia.

  • Deve-se tomar cuidado, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), para evitar sobrecarga hídrica.[188][189]

Midodrina[23][68][69]

  • Um agonista do adrenorreceptor alfa-1 direto seletivo periférico, além de ser o único agente aprovado para o tratamento da hipotensão ortostática em alguns países.

  • Ativa os receptores alfa-1 nas arteríolas e veias, aumentando a resistência periférica total.[190][191]

  • Diversos estudos controlados por placebo e duplo-cegos documentaram sua eficácia no tratamento da hipotensão ortostática.[192][193][194]

  • Como ela não atravessa a barreira hematoencefálica, tem menos efeitos adversos centrais. Os principais efeitos adversos são piloereção, prurido, parestesias, retenção urinária e hipertensão supina.

pseudoefedrina

  • Os agonistas do adrenorreceptor alfa misto, que agem diretamente no adrenorreceptor alfa e liberam noradrenalina do neurônio simpático pós-ganglionar, incluem a pseudoefedrina.[195]

  • A hipertensão grave é um efeito adverso importante de todos os agentes simpatomiméticos. Outros efeitos adversos que podem limitar seu uso são tremor, irritabilidade, insônia, taquicardia, redução do apetite e, nos homens, retenção urinária.[196]

  • Os medicamentos que contêm pseudoefedrina estão associados a riscos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) e síndrome de vasoconstrição cerebral reversível (SVCR). Elas são doenças raras, com complicações potencialmente graves e de risco à vida. Os medicamentos que contêm pseudoefedrina não devem ser usados em pacientes com hipertensão grave ou não controlada, ou naqueles com doença renal crônica ou aguda grave ou insuficiência renal.[197]

Eritropoetina[23][68][69]

  • Melhora a PA ortostática em pacientes com hipotensão ortostática.[67]

  • O mecanismo de ação para o efeito vasoconstritor ainda não foi elucidado. As possibilidades incluem aumento da massa de eritrócitos e do volume de sangue central; correção da anemia normocítica normocrômica que frequentemente acompanha a neuropatia autonômica diabética; alterações na viscosidade do sangue; e um efeito neuro-humoral direto ou indireto na parede vascular e na regulação do tônus vascular, que são mediados pela interação entre hemoglobina e óxido nítrico no seu papel de vasodilatador.[198][199][200]

Clonidina

  • Um antagonista alfa-2 que geralmente produz um efeito simpaticolítico central e consequente diminuição na PA.

  • Os pacientes com insuficiência autonômica grave têm pouca atividade eferente simpática, e a clonidina pode afetar os adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos venosos.

  • O uso deste agente é limitado pelo efeito hipertensivo inconstante, bem como pelos efeitos adversos graves.

  • A clonidina pode resultar em um aumento no retorno venoso sem aumento significativo na resistência vascular periférica.

Octreotida[23][68][69]

  • Pode atenuar a queda da PA pós-prandial e reduzir a hipotensão ortostática em pacientes com insuficiência autonômica.

  • Os mecanismos de ação incluem um efeito local na vasculatura esplâncnica, ao inibir a liberação de peptídeos gastrointestinais vasoativos; maior débito cardíaco; e aumento na resistência vascular esplâncnica e do antebraço.

Controle da gastroparesia diabética

Alguns tratamentos para gastroparesia diabética têm base em práticas clínicas comumente aceitas. Elas incluem:[98]

  • Fazer várias refeições pequenas.[39]

  • Alterar a dieta, com a diminuição da ingestão de gordura alimentar e fibras, por exemplo.[39][201][202][203]

A terapia medicamentosa inclui:

  • Eritromicina

  • Metoclopramida

  • Domperidona

  • Toxina botulínica.

Eritromicina

  • É eficaz na aceleração do esvaziamento gástrico.

  • Acredita-se que ela atue estimulando os receptores de motilina no intestino.[204]

  • Pode ser usada por via oral, mas demonstrou-se que a administração intravenosa é mais efetiva.[205][206]

Metoclopramida

  • Tem propriedades antieméticas, estimula a liberação de acetilcolina nos plexos mioentéricos e é um antagonista dopaminérgico.[203]

  • Ensaios abertos, simples-cegos e duplo-cegos demonstraram benefícios leves.[207]

  • Possíveis efeitos adversos incluem sintomas extrapiramidais, como reações distônicas agudas, parkinsonismo induzido por medicamento, acatisia e discinesia tardia. Galactorreia, amenorreia, ginecomastia e hiperprolactinemia também podem ocorrer.

  • A metoclopramida deve ser usada por até 5 dias somente para minimizar o risco de efeitos adversos neurológicos ou outros efeitos adversos.[208] Seu uso no tratamento em longo prazo da gastroparesia não é mais recomendado. Ela deve ser reservada para uso de curta duração em casos graves que não respondem a outras terapias.

Domperidona

  • É um antagonista dos receptores doparminégicos periféricos.

  • Tem demonstrado estimular a motilidade gástrica e possuir propriedades antieméticas. Ela atua como um agente procinético, aumentando o número e/ou a intensidade de contrações gástricas, e melhora os sintomas em pacientes com gastroparesia diabética.

  • Estimula o esvaziamento gástrico de fase sólida e líquida.[209]

  • Seu principal benefício resulta de suas propriedades antieméticas e, em menor escala, de suas ações estimulatórias motoras.[210]

  • Alguns estudos abertos e estudos duplo-cegos demonstraram melhora no esvaziamento gástrico.[207][210]

  • Uma revisão sistemática de todos os estudos usando domperidona oral para o tratamento de gastroparesia diabética demonstra a eficácia da domperidona no tratamento da gastroparesia.[211]

  • O papel da domperidona é controverso devido a preocupações de segurança. A European Medicines Agency e Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido recomendam uma análise cuidadosa do risco-benefício antes de se prescrever a domperidona para essa indicação off-label, pois ela está associada a um pequeno aumento do risco de potenciais efeitos de risco de vida ao coração. Ela deve ser usada à mínima dose efetiva pela menor duração possível, e a duração máxima do tratamento geralmente não deve ultrapassar 1 semana. A dose máxima em adultos é de 30 mg/dia. A domperidona é contraindicada nos pacientes com comprometimento hepático grave ou com doença cardíaca subjacente. Ela não deve ser administrada com outros medicamentos que prolonguem o intervalo QT ou que inibam a CYP3A4.[212]

Injeção intrapilórica de toxina botulínica

  • Diversos relatos de caso de pacientes com gastroparesia diabética grave, cujos sintomas persistiram apesar das mudanças alimentares e do uso de agentes procinéticos de alta dose, descrevem melhora sintomática significativa após injeção intrapilórica de toxina botulínica, realizada durante endoscopia digestiva alta.[213][214][215]

métodos não farmacológicos

Métodos não farmacológicos foram usados para tratar a gastroparesia diabética em pacientes que não respondem à farmacoterapia:

Marca-passo gástrico (estimulação)

  • A estimulação elétrica gástrica usando um dispositivo implantável cirurgicamente está disponível em alguns locais.

  • Em curto prazo, foi demonstrado que é possível estimular ondas gástricas lentas e normalizar a atividade mioelétrica com estimulação.[216]

  • Entretanto, as evidências para uso de marca-passo gástrico no tratamento da gastroparesia diabética são limitadas e não permitem a identificação de populações específicas de pacientes ou o desenvolvimento de critérios clínicos bem definidos. Portanto, não é usado rotineiramente na prática clínica e pesquisas adicionais são necessárias.[39][217]

Cirurgia

  • Vômitos persistentes podem exigir a realização de uma jejunostomia alimentar para fazer a derivação de um estômago atônico.[203]

  • A cirurgia radical, consistindo na ressecção de uma grande parte do estômago, com realização de um anel em Y de Roux, foi bem-sucedida em uma pequena série de pacientes.[218]

Controle da diarreia diabética

Antibióticos de amplo espectro são comumente usados para tratar a diarreia diabética, seja quando o teste do hidrogênio no ar expirado for positivo ou como um teste empírico.[98] Um estudo duplo-cego inicial, envolvendo um único paciente, revelou que a diarreia diminuiu quando o paciente foi tratado com uma preparação antibiótica oral e retornou quando a preparação foi depois substituída por placebo.[219] Diversos esquemas terapêuticos diferentes foram defendidos.[201][202][203]​ Deve-se ter cuidado porque o uso do metronidazol em longo prazo pode causar neuropatia.

A colestiramina pode ser usada em uma tentativa de quelar os sais biliares se o teste do hidrogênio no ar expirado for normal ou se o paciente não responder a um teste empírico de antibióticos de amplo espectro.

A octreotida foi efetiva em um relato de caso de um só paciente com diarreia diabética.[220] Em voluntários saudáveis, a octreotida melhorou os trânsitos gástrico e cólico, bem como do intestino delgado, além da motilidade e do tônus cólicos.[221] A octreotida pode ser considerada para o manejo da diarreia diabética quando outras abordagens tiverem falhado.

Controle da disfunção vesical diabética

O betanecol, um agente parassimpatomimético, pode ser útil. O treinamento vesical, como a micção programada, pode ser usado principalmente para incontinência de urgência. A manobra de Credé também pode ser usada. Esse método ajuda a esvaziar a bexiga se ela estiver fraca e flácida. O paciente empurra o abdome com uma das mãos a partir do umbigo em direção à bexiga de maneira suave e uniforme.[98]

Controle da disfunção erétil diabética

A terapia de primeira linha para disfunção erétil (DE) é um inibidor de fosfodiesterase-5 (PDE-5).[222] Os inibidores da PDE-5 revolucionaram o manejo da DE e são eficientes e seguros. A sildenafila e a tadalafila aumentam significativamente a função erétil e geralmente são bem toleradas.[223][224]​ Entretanto, podem ocorrer efeitos adversos, sendo cefaleia e rubor os efeitos mais comumente relatados. Síndromes influenza-símiles, dispepsia, mialgias, visão anormal e dorsalgia podem ocorrer com menos frequência.

A opção de segunda linha para o tratamento da DE é a injeção intracavernosa de papaverina, um alcaloide opiáceo, ou de alprostadil, um análogo sintético da prostaglandina E1. A taxa de sucesso das injeções intracavernosas é alta, com quase 90% dos pacientes alcançando a ereção.[225][226]

Uma formulação em creme de alprostadil aplicada de maneira tópica é a opção de terceira linha para o tratamento da DE diabética na Europa e em outros países, como o Canadá. Ela não está disponível nos EUA. O alprostadil é fornecido com um promotor de permeação para facilitar a absorção local. Os outros benefícios incluem evitação de contraindicação por nitratos orgânicos, rápido início de ação e interações medicamentosas mínimas.[227]

Outras opções que podem ser consideradas incluem dispositivos a vácuo e próteses penianas.[39] Diversos relatos de caso descreveram o uso de dispositivos a vácuo, implantes penianos rígidos e próteses infláveis para o tratamento da DE.[226][228]

Se houver suspeita, o hipogonadismo deverá ser investigado e tratado conforme necessário.[39] A remoção de uma medicação que exacerbe a disfunção erétil (DE), o controle das comorbidades associadas e modificações do estilo de vida são essenciais em todos os pacientes.

Como a DE e o diabetes podem afetar negativamente a autoestima masculina e estar associados a depressão e ansiedade, a avaliação psicológica e o tratamento adequado dos pacientes afetados provavelmente também são benéficos.

Manejo das comorbidades comuns

Depressão/transtornos de humor

  • A neuropatia periférica diabética está associada a transtornos de humor comórbidos, particularmente depressão e ansiedade.[24][66][100][101]​​​ A presença de transtornos do humor pode afetar a percepção da dor.

  • O tratamento dos transtornos de humor comórbidos pode ajudar a reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida.[66]​ As opções de tratamento antidepressivo para a neuropatia dolorosa (antidepressivos tricíclicos e IRSNs) também podem ter efeitos benéficos para os transtornos de humor. A presença de transtornos de humor deve ser levada em consideração ao se escolherem os esquemas.

Distúrbios do sono

  • Uma alta prevalência de distúrbios do sono é relatada nos pacientes com ND dolorosa.[66][101]​[103][104]

  • A presença de distúrbios do sono pode afetar a percepção da dor.

  • O tratamento dos distúrbios do sono comórbidos pode ajudar a reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida.[66]

Para o manejo das outras complicações relacionadas ao diabetes, consulte os tópicos separados:

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