Etiologia

A neuropatia diabética (ND) é uma consequência complexa de alterações induzidas por hiperglicemia em diversas vias bioquímicas, associadas a outros fatores metabólicos e vasculares.

Hiperglicemia

  • A contribuição da hiperglicemia para a patogênese de complicações microvasculares (incluindo ND) no diabetes do tipo 1 e do tipo 2 está bem estabelecida.[9][30]

  • O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) forneceu forte evidência para a importância da hiperglicemia, da deficiência de insulina ou de ambas na patogênese da ND no diabetes do tipo 1.[9]

  • O estudo Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), o estudo observacional prospectivo da coorte do DCCT, mostrou efeitos benéficos persistentes do controle prévio da glicose sobre a ND e a neuropatia autonômica cardiovascular em pacientes com diabetes do tipo 1.[10][11] Esse achado dá suporte ao impacto da "memória metabólica", como previamente observado para a retinopatia e a nefropatia.[31]

  • Os resultados do estudo EDIC também deram suporte a uma forte associação entre a intensidade e/ou duração da hiperglicemia e o desenvolvimento e a progressão da ND.[32]

  • Os pacientes que receberam insulinoterapia intensiva no DCCT foram protegidos do desenvolvimento da ND por pelo menos 8 anos após a conclusão do DCCT.[10][11][32]

  • O ensaio ACCORD relatou que uma estratégia intensiva de diminuição da glicose, tendo como objetivo uma hemoglobina glicada (HbA1c) <42 mmol/mol (<6%), protelou a progressão da neuropatia em pacientes com diabetes do tipo 2 com alto risco de eventos de doença cardiovascular (DCV).[33] Entretanto, nesse ensaio a terapia intensiva foi interrompida antes do fim do estudo devido à maior mortalidade nesse grupo.

  • Uma metanálise que incluiu 17 estudos randomizados de pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2 revelou evidências de alta qualidade de que um controle rígido da glicose pode prevenir o desenvolvimento de ND e reduzir a incidência de neuropatia clínica em pessoas com diabetes do tipo 1.[34] No diabetes do tipo 2, um maior controle da glicose não teve nenhum impacto no limiar de percepção vibratória e não reduziu significativamente a incidência de neuropatia clínica.[34]

  • Porém, no diabetes do tipo 2, o tipo de abordagem para diminuição da glicose pode ter efeitos diferentes na ND. Entre pacientes com diabetes do tipo 2 acompanhados por até 4 anos durante o estudo BARI 2D, uma terapia de controle glicêmico com sensibilizadores de insulina reduziu significativamente a incidência da neuropatia periférica diabética em comparação com a terapia com provedor de insulina, especialmente em homens.[19]

Outros fatores metabólicos e vasculares

  • Dados do Estudo Prospectivo de Diabetes no Reino Unido (UKPDS) sugerem que a hipertensão, a obesidade e o tabagismo contribuem para o desenvolvimento da ND no diabetes do tipo 2.[30]

  • Fatores de risco cardiovascular como hipertensão e níveis elevados de triglicerídeos séricos estão, cada um, independentemente associados com o desenvolvimento da ND.[35][36][37] O ensaio EURODIAB observou que tanto a hipertensão como a hiperlipidemia aceleraram os efeitos da hiperglicemia sobre a disfunção dos nervos em pessoas com diabetes do tipo 1.[12][35]

  • Foi relatado que níveis elevados de triglicerídeos e HDL mais baixo relacionam-se de forma independente com o desenvolvimento da ND.[37][38]

Outros fatores gerais

  • Idade

  • Duração do diabetes

  • Altura

  • Índice de massa corporal.

A American Diabetes Association orienta que os médicos estejam alertas para outras causas tratáveis de neuropatias que ocorrem em pacientes com diabetes, como toxinas (por exemplo, álcool), medicamentos neurotóxicos (por exemplo, quimioterapia), deficiência de vitamina B12 (particularmente em pacientes que tomam metformina ou inibidores da bomba de prótons). hipotireoidismo, doença renal, neoplasia maligna, gamopatia monoclonal, infecções (por exemplo, HIV), neuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatias hereditárias e vasculites.[39]​

Fisiopatologia

As pesquisas dão suporte ao conceito de que tanto fatores metabólicos quanto vasculares estão envolvidos na patogênese da neuropatia diabética (ND). Experimentos com animais e in vitro implicam vias enzimáticas e não enzimáticas de metabolismo da glicose na iniciação e progressão da ND. Elas incluem:[40][41][42]

  • Estresse oxidativo e nitrosativo elevado

  • Desequilíbrio redox, secundário ao aumento da atividade da aldose redutase

  • Glicação não enzimática de proteínas estruturais dos nervos

  • Inflamação crônica elevada e vias de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-kB)

  • Aumento na atividade da proteína C beta quinase

  • Deficiência de óxido nítrico sintase e disfunção endotelial

  • Ativação da ciclo-oxigenase-2

  • Hipóxia e isquemia de troncos e gânglios nervosos

  • Deficiências no suporte neurotrófico de neurônios e deficiências no peptídeo C

  • Ativação da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP)

  • Alterações na proteína quinase ativada por mitógenos

  • Mobilização dos fatores de transcrição

  • Lesão mediada por colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidado.

No tecido nervoso, este padrão de distúrbios metabólicos e vasculares prejudica a função mitocondrial e o suporte neurotrófico, além de mediar a lesão dos neurônios e células de Schwann, culminando em dano progressivo e na perda de fibras nervosas periféricas, além de prejudicar as funções sensitivas .[43]

Mecanismos semelhantes podem ser relevantes à patogênese das doenças micro e macrovascular no diabetes do tipo 2 e incluem disfunção endotelial, inflamação de baixo grau e anomalias reológicas.[44]

Diferentes tipos de ND produzem padrões alternativos de sensação anormal e surgem de diferentes mecanismos fisiopatológicos.[45]

Atualmente se reconhece que o principal efeito da diabetes é sobre as fibras nervosas finas delta A e C não mielinizadas ou pouco mielinizadas que modulam a função autonômica e a percepção térmica e de dor. A neuropatia de fibras finas pode afetar uma ferida em cicatrização e, portanto, causar a ulceração dos pés.[46] De fato, a perda de fibras finas pode ocorrer antes do desenvolvimento da ulceração dos pés.[47]

Classificação

Classificação para neuropatia diabética[1][2][3]

A. Neuropatia difusa

  • Polineuropatia sensório-motora simétrica distal

    • Primariamente neuropatia de fibras finas

    • Primeiramente neuropatia de fibras largas

    • Neuropatia mista de fibras finas e largas

  • Neuropatia autonômica

B. Mononeuropatia

  • Nervo craniano ou periférico isolado (por exemplo, NC III, ulnar, mediano, femoral, peroneal)

  • Mononeurite múltipla

C. Radiculopatia ou polirradiculopatia

  • Neuropatia radiculoplexica (também chamada polirradiculopatia lombossacral ou amiotrofia motora proximal)

  • Radiculopatia torácica

As formas mais comuns de neuropatia diabética (ND) são a polineuropatia sensório-motora crônica e a neuropatia autonômica.

Classificação do Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy[3]

Embora este painel de especialistas tenha aprovado as classificações publicadas anteriormente, ele também identificou dois subgrupos importantes:

  • Neuropatia periférica diabética típica – uma polineuropatia sensório-motora crônica, simétrica e dependente do comprimento (nervos mais longos afetados primeiro nos segmentos mais distais). Tendo como base estudos epidemiológicos de coorte e na população, acredita-se que seja a variedade mais comum de neuropatia periférica diabética.

  • A neuropatia periférica diabética atípica - pode se desenvolver a qualquer momento durante a evolução do diabetes mellitus de um paciente. O início dos sintomas pode ser agudo, subagudo ou crônico, mas a evolução geralmente é monofásica ou flutuante ao longo do tempo, com tendência a envolver preferencialmente as fibras nervosas finas sensoriais e autonômicas.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal