Amiloidose

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Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (AL)

sem comprometimento de órgãos

1ª linha – observação

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1ª linha –

observação

Pacientes com achado incidental de depósitos de amiloides na medula óssea e sem envolvimento de órgãos não precisam de tratamento imediato.[112]

Os pacientes podem ser observados rigorosamente com monitoramento da progressão dos parâmetros hematológicos e da função dos órgãos vitais.[112]

com comprometimento de órgãos e elegíveis para transplante de células-tronco

1ª linha – melfalana em altas doses associada a transplante de células-tronco

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1ª linha –

melfalana em altas doses associada a transplante de células-tronco

Os pacientes devem ser tratados em um centro especializado em amiloidose por uma equipe multidisciplinar (que inclua especialistas em hematologia, cardiologia, nefrologia, gastroenterologia e neurologia).[110]

O tratamento (incluindo medidas de cuidados de suporte) deve ser personalizado, e todas as decisões de tratamento devem envolver o paciente.[110]

Todos os pacientes com amiloidose do tipo AL recém-diagnosticada que tenham comprometimento de órgãos (isto é, coração, fígado, rim, nervo, pulmão ou intestino) devem ser considerados para tratamento com transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou terapia sistêmica, ou ambos.[62][110][111]

Os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto à elegibilidade para um TACT, de modo a minimizar as complicações e a mortalidade relacionadas ao tratamento.

Os critérios de elegibilidade para TACT em pacientes com amiloidose do tipo AL são: idade ≤70 anos; ≥1 envolvimento de órgão vital importante; escore de capacidade funcional ≤2; pressão arterial sistólica ≥90 mmHg (posição supina); troponina T <0.06 micrograma/L (ou troponina T de alta sensibilidade de <75 microgramas/L); fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proPNB) <5000 ng/L; fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥40%; classe <III da New York Heart Association (NYHA); saturação de oxigênio de 95% em ar ambiente; capacidade de difusão do monóxido de carbono (CDCO) >50%; clearance da creatinina ≥30 mL/min (a menos que esteja em diálise de longo prazo) e bilirrubina <2 mg/dL.[111][112][113]

Dados observacionais sugerem que o TACT pode ser seguro e eficaz em pacientes cuidadosamente selecionados com idades entre 70 e 75 anos.[114] Portanto, pacientes com idade >70 anos devem ser avaliados quanto à elegibilidade para TACT por uma equipe multidisciplinar em um centro especializado em amiloidose.[111]

Exclusões definitivas para o TACT incluem: arritmias (ventriculares e atriais) sintomáticas e/ou refratárias ao tratamento médico ou derrames pleurais; insuficiência cardíaca descompensada; hipotensão ortostática refratária ao tratamento médico; deficiência de fator X com nível de fator X <25% ou/e evidência de sangramento ativo; envolvimento gastrointestinal extenso com evidência de hemorragia digestiva ativa ou risco de sangramento.[62][111]

A maioria dos pacientes (aproximadamente 80%) não será elegível para um TACT.[49][64] Os critérios de elegibilidade para TACT podem variar de acordo com cada centro.

Há uma preponderância de dados observacionais sugerindo que o TACT é eficaz na amiloidose do tipo AL.[115][116][117][118] Faltam ensaios clínicos randomizados comparando TACT com terapia sistêmica.[119][120][121]

Os riscos associados a um TACT incluem morte súbita cardíaca, sangramento do trato gastrointestinal e insuficiência renal. A taxa de mortalidade relacionada ao tratamento é <3%.[122][123]

A coleta de células-tronco (com uso de fatores de crescimento para mobilização) deve ser realizada antes da administração de esquemas de condicionamento para TACT.[111]

O esquema de condicionamento padrão para o TACT consiste em uma única administração de melfalana em alta dose. Um estudo longitudinal relatou que melfalana em altas doses associada a TACT induz respostas hematológicas duradouras e sobrevida prolongada em pacientes selecionados.[124]

A dosagem de melfalana pode ser modificada com base em fatores como idade, capacidade funcional, função renal, número de órgãos envolvidos e envolvimento cardíaco; no entanto, as evidências para modificações de dose são limitadas.[62][125][126]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

melfalana

associado a – terapia de indução (antes do transplante de células-tronco)

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associado a –

terapia de indução (antes do transplante de células-tronco)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O uso de terapia de indução antes do transplante autólogo de células-tronco (TACT) deve ser considerado para todos os pacientes para reduzir a carga da doença e melhorar a taxa de resposta.[62][111][112]

O uso de terapia de indução pode também permitir que certos pacientes, que, do contrário, seriam inelegíveis, submetam-se a um TACT.[127]

O esquema recomendado para terapia de indução é daratumumabe associado a ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Dara-CyBorD) por 2 a 4 ciclos.[62][111][112]

O daratumumabe (um anticorpo monoclonal anti-CD38) está disponível como uma formulação intravenosa ou uma formulação subcutânea (daratumumabe/hialuronidase). A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer formulação pode ser usada em esquemas contendo daratumumabe (em todos os cenários).[62]

Se uma resposta completa (RC) hematológica for alcançada com terapia de indução, o TACT pode ser adiado.[62][111][112] Consulte Critérios para critérios de resposta hematológica.

Os pacientes devem ser examinados para hepatite B e C e HIV (conforme indicação clínica) antes de iniciar a terapia sistêmica.[62] A profilaxia do herpes-zóster é recomendada se o tratamento incluir um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe) ou daratumumabe.[62]

Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.[62]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

daratumumabe

daratumumabe/hialuronidase

--E--

ciclofosfamida

--E--

bortezomibe

--E--

dexametasona

Considerar – terapia de consolidação e manutenção (pós-transplante de células-tronco)

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Considerar –

terapia de consolidação e manutenção (pós-transplante de células-tronco)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de consolidação e manutenção após transplante autólogo de células-tronco (TACT) não é recomendada rotineiramente devido à falta de evidências.[62]

A terapia de consolidação pode, no entanto, ser considerada se apenas uma resposta parcial (RP) hematológica ou uma resposta parcial muito boa (RPMB) for alcançada após o TACT e não houver melhora na função do órgão.[62][111][112][128][129]

Alcançar uma resposta hematológica rápida e profunda está associado a desfechos melhores (incluindo melhor função dos órgãos e sobrevida).[106][107][130][131][132] Os pacientes podem ser observados (sem consolidação) se atingirem uma RPMB ou RC hematológica e melhorarem a função dos órgãos com TACT.[112][122]

A terapia de manutenção, para prevenir a progressão hematológica e a deterioração dos órgãos após o TACT com toxicidade mínima, pode ser considerada em pacientes com mieloma múltiplo concomitante, plasmócitos da medula óssea ≥20% ou anormalidades citogenéticas de alto risco (por exemplo, del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), ganho/amplificação 1q).[62][111][112]

Os esquemas de consolidação e manutenção incluem bortezomibe ou lenalidomida, ou ambos combinados.[129][133] No entanto, se o bortezomibe tiver sido usado para terapia de indução e não tiver resultado em nenhuma resposta hematológica profunda após 4 meses, então, é improvável que o uso após TACT proporcione algum valor incremental. A lenalidomida não é bem tolerada em pacientes com amiloidose do tipo AL em doses usadas para pacientes com mieloma múltiplo. É necessário ajuste de dose e monitoramento contínuo da função renal.[62][112][134][135][136] A lenalidomida não deve ser usada em pacientes com envolvimento cardíaco avançado ou do nervo autônomo.

Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bortezomibe

lenalidomida

bortezomibe

lenalidomida

com comprometimento de órgãos e não elegíveis ou que se recusam a um transplante de células-tronco

1ª linha – Terapia sistêmica

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1ª linha –

Terapia sistêmica

O tratamento (incluindo medidas de cuidados de suporte) deve ser personalizado, e todas as decisões de tratamento devem envolver o paciente.[110]

Todos os pacientes com amiloidose do tipo AL recém-diagnosticada e comprometimento de órgãos (isto é, coração, fígado, rim, nervo, pulmão ou intestino) são considerados candidatos à terapia.[62][110][111]

O objetivo da terapia sistêmica é atingir uma RC hematológica.[62][110]

Os esquemas recomendados para pacientes submetidos à terapia sistêmica inicial (por exemplo, aqueles inelegíveis ou que recusam o transplante autólogo de células-tronco [TACT]) incluem: daratumumabe associado a ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Dara-CyBorD); daratumumabe isolado (para pacientes em estágio IIIb de Mayo); e melfalana associada à dexametasona (para pacientes com amiloidose do tipo AL com neuropatia significativa que não são elegíveis para TACT).[62][110]

Os outros esquemas que podem ser considerados para a terapia sistêmica inicial incluem: ciclofosfamida associada a bortezomibe e dexametasona (CyBorD); bortezomibe associado a melfalano e dexametasona (BMDex); lenalidomida associada a dexametasona; e carfilzomibe associado a dexametasona (para pacientes com neuropatia significativa que não tiverem envolvimento cardíaco avançado).[62][110]

Dara-CyBorD e CyBorD podem exigir modificação da dose dependendo do estágio (por exemplo, estágio IIIb de Mayo), presença de neuropatia, estado de retenção de líquidos e estado funcional do paciente.[62][110]

Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

daratumumabe

daratumumabe/hialuronidase

--E--

ciclofosfamida

--E--

bortezomibe

--E--

dexametasona

daratumumabe

daratumumabe/hialuronidase

melfalana

dexametasona

Opções secundárias

ciclofosfamida

bortezomibe

dexametasona

bortezomibe

melfalana

dexametasona

lenalidomida

dexametasona

carfilzomibe

dexametasona

amiloidose secundária (AA) (não familiar)

1ª linha – tratamento de quadro clínico subjacente

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1ª linha –

tratamento de quadro clínico subjacente

O tratamento geralmente envolve o controle do processo inflamatório sistêmico subjacente.

Os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa (por exemplo, infliximabe, etanercepte) são utilizados para tratar artropatias inflamatórias, com uma duração média de 20 meses de tratamento.[153]

Inibidores da interleucina-1 (por exemplo, anakinra, canaquinumabe, rilonacepte) e inibidores da interleucina-6 (por exemplo, tocilizumabe) podem ser considerados se os inibidores do TNF-alfa não forem eficazes ou tolerados.[153][154][155]

Quando a amiloidose AA se deve à doença de Castleman, a ressecção do tumor é efetiva.[23][156]

Consulte um especialista para obter orientação quanto à dose.

Opções primárias

infliximabe

etanercepte

Opções secundárias

anakinra

canaquinumabe

rilonacepte

tocilizumabe

síndromes febris periódicas hereditárias

1ª linha – colchicina ou canaquinumabe ou rilonacepte

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1ª linha –

colchicina ou canaquinumabe ou rilonacepte

A colchicina reduz com eficácia a frequência e a duração dos episódios (inclusive dor abdominal, edema das articulações, febre) e previne o desenvolvimento da amiloidose secundária (AA) em pacientes com febre familiar do Mediterrâneo.[157][158]

Os inibidores da interleucina-1 e da interleucina-6 melhoram os sinais e sintomas clínicos das síndromes febris periódicas hereditárias.[159][160][161][162][163][164][165][166][167]

O canaquinumabe (um inibidor da interleucina-1) é aprovado para o tratamento de síndrome febril periódica hereditária (inclusive febre familiar do Mediterrâneo, síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral [TNF] [TRAPS], síndromes periódicas associadas à criopirina [CAPS; por exemplo, síndrome de Muckle-Wells] e deficiência de mevalonato-quinase [antes conhecida como síndrome de hiperimunoglobulinemia D]).

O rilonacepte (inibidor da interleucina-1) é aprovado para o tratamento de CAPS (inclusive síndrome de Muckle-Wells).

Consulte um especialista para obter orientação quanto à dose.

Opções primárias

colchicina

canaquinumabe

rilonacepte

amiloidose de transtirretina (TTR)

com polineuropatia

1ª linha – transplante de fígado ou farmacoterapia

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1ª linha –

transplante de fígado ou farmacoterapia

O transplante de fígado é o tratamento mais consagrado para a amiloidose TTR (ATTRv) hereditária.[168][169]

Há relatos de regressão dos depósitos de amiloides no longo prazo e melhoras de longo prazo nos desfechos clínicos (por exemplo, função nervosa) e sobrevida após o transplante de fígado em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia, particularmente aqueles com mutações Val30Met.[170][171][172][173] Entretanto, o número de transplantes de fígado realizados está diminuindo devido à crescente disponibilidade de terapias sistêmicas para essa condição (por exemplo, patisirana, vutrisirana, inotersena, tafamidis e diflunisal).[174]

Patisiran e vutrisiran: ácidos ribonucleicos interferentes pequenos (siRNAs) que inibem a produção de TTR no fígado. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 18 meses, o patisiran reduziu o comprometimento neurológico e melhorou a qualidade de vida em comparação com o placebo em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia.[175] Dados de longo prazo sugerem que a eficácia e a segurança são mantidas.[176] A vutrisirana tem eficácia semelhante à patisirana; foi relatada não inferioridade à patisirana.[177] A patisirana é administrada por infusão intravenosa a cada 3 semanas; recomenda-se pré-medicação com corticosteroide, paracetamol e anti-histamínico para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão. A vutrisirana é administrada por injeção subcutânea a intervalos de 3 meses e não requer monitoramento adicional.

Inotersen: um medicamento oligonucleotídeo para terapia (gênica) antissenso, administrado por via subcutânea, que inibe a produção de TTR no fígado. O inotersen está disponível nos EUA apenas através do programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS). Na Europa, o inotersen é aprovado para o tratamento da polineuropatia de estágio 1 ou estágio 2 em adultos com amiloidose ATTRv. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 15 meses, o inotersen reduziu o comprometimento neurológico e melhorou a qualidade de vida em comparação com o placebo em pacientes com amiloidose de TTR com polineuropatia.[178] Há relatos de trombocitopenia grave e glomerulonefrite com este agente. Dados de longo prazo sugerem que a eficácia e a segurança são mantidas.[179]

Tafamidis: um estabilizador da TTR, administrado por via oral, que interfere no desdobramento da TTR e reduz a formação de amiloide. Disponível como ácido livre (tafamidis) ou formulação de sais (tafamidis meglumina); a dose para cada formulação é diferente, e eles não são intercambiáveis com base na quantidade de mg. A tafamidis meglumina não atingiu os desfechos primários de redução do comprometimento neurológico e melhora da qualidade de vida em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo de 18 meses.[180] Tafamidis meglumina em longo prazo foi associado à redução contínua da progressão neurológica.[181] Nos EUA, tafamidis e tafamidis meglumina estão aprovados para o tratamento da amiloidose TTR com comprometimento cardíaco, mas não para amiloidose TTR com polineuropatia. Na Europa, o tafamidis meglumina é aprovado para o tratamento da polineuropatia sintomática de estágio 1 em adultos com amiloidose de TTR.

Diflunisal: um anti-inflamatório não esteroidal que estabiliza a TTR. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, o diflunisal administrado por 2 anos reduziu a taxa de progressão do comprometimento neurológico e preservou a qualidade de vida, em comparação com o placebo, em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia.[183] A função renal e a contagem de células sanguíneas devem ser monitoradas rigorosamente.[184] O uso do diflunisal para a amiloidose ATTRv é off-label.

Consulte um especialista para obter orientação quanto à dose.

Opções primárias

patisiran

vutrisirana

inotersen

tafamidis meglumina

Opções secundárias

diflunisal

com envolvimento cardíaco

1ª linha – transplante de fígado ou farmacoterapia

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1ª linha –

transplante de fígado ou farmacoterapia

O transplante de fígado é o tratamento mais consagrado para a amiloidose TTR (ATTRv) hereditária.[168][169]

Pode ocorrer evolução da doença cardíaca após o transplante de fígado em pacientes com amiloidose ATTRv com comprometimento cardíaco.[185][186]

As terapias sistêmicas estão cada vez mais disponíveis para pacientes com amiloidose por ATTRv, o que significa que o número de transplantes de fígado realizados provavelmente diminuirá.[174]

Em um ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 30 meses, realizado com pacientes com amiloidose de TTR cardíaca (ATTRv ou ATTRwt), o tafamidis (um estabilizador de TTR administrado por via oral) reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações relacionadas a eventos cardíacos (redução de aproximadamente 30% para cada desfecho) em comparação com o placebo.[187] Resultados de um estudo extenso e de uma análise pré-especificada indicam que o tafamidis é eficaz para a amiloidose ATTRv e ATTRwt cardíaca, e que o benefício se mantém em longo prazo.[188][189]

Tafamidis está disponível como ácido livre ou formulação de sais (tafamidis meglumina); a dose para cada formulação é diferente, e eles não são intercambiáveis com base na quantidade de mg. Nos EUA, tanto tafamidis quanto o tafamidis meglumina são aprovados para o tratamento da amiloidose cardíaca TTR. Na Europa, apenas o tafamidis é aprovada para amiloidose cardíaca TTR.

Consulte um especialista para obter orientação quanto à dose.

Opções primárias

tafamidis

tafamidis meglumina

CONTÍNUA

amiloidose do tipo AL refratária ou recidivada

após o transplante de células-tronco inicial

1ª linha – terapia de resgate

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1ª linha –

terapia de resgate

A terapia de resgate pode ser administrada se não houver resposta ao transplante autólogo de células-tronco (ou seja, menos do que uma resposta parcial hematológica [RP]) ou se ocorrer recidiva após o transplante de células-tronco (ou seja, reaparecimento de uma proteína monoclonal detectável ou uma proporção anormal de cadeia leve livre [CLL] de imunoglobulina após ter alcançado uma resposta hematológica completa [RC]).

Os esquemas de resgate incluem: melfalana associada à dexametasona; bortezomibe associado à dexametasona; pomalidomida associada à dexametasona; lenalidomida associada à dexametasona; bortezomibe isolado.[62][112]

O esquema de terapia de resgate deve ser diferente daquele usado para terapia de indução (e terapia de consolidação ou manutenção, se usada).

A abordagem ideal para terapia de resgate é desconhecida; ela deve ser orientada por tratamentos anteriores, profundidade e duração da resposta aos tratamentos anteriores, segurança e eficácia de esquemas alternativos e fatores do paciente (por exemplo, aptidão física, fragilidade).

A lenalidomida não é bem tolerada em pacientes com amiloidose do tipo AL em doses usadas para pacientes com mieloma múltiplo. É necessário ajuste de dose e monitoramento contínuo da função renal.[62][112][134][135][136] A lenalidomida não deve ser usada em pacientes com envolvimento cardíaco avançado ou do nervo autônomo.

Não existem tratamentos aprovados para a terapia de resgate em pacientes com amiloidose do tipo AL. Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

melfalana

dexametasona

bortezomibe

dexametasona

pomalidomida

dexametasona

lenalidomida

dexametasona

bortezomibe

após a terapia sistêmica inicial

1ª linha – terapia de resgate

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1ª linha –

terapia de resgate

A terapia de resgate deve ser considerada se: a resposta hematológica à terapia sistêmica inicial for menor que uma resposta parcial (RP) no ciclo 2 ou menor que uma resposta parcial muito boa (RPMB) no ciclo 3, ou se ocorrer recidiva após a terapia sistêmica inicial (ou seja, reaparecimento de uma proteína monoclonal detectável ou uma proporção anormal de cadeia leve livre [CLL] de imunoglobulina após ter-se alcançado uma resposta completa [RC] hematológica).

A terapia de resgate deve ser um esquema diferente do utilizado para o tratamento inicial.

Repetir o esquema de tratamento inicial pode ser uma opção para pacientes com doença recidivante que tenha tido um longo período livre de recidivas (pelo menos, vários anos) após o tratamento inicial.[62]

A abordagem ideal para a terapia de resgate é desconhecida; portanto, ela deve ser orientada pelos tratamentos anteriores, pela profundidade e duração da resposta aos tratamentos anteriores, pela segurança e eficácia dos esquemas alternativos e por fatores do paciente (por exemplo, aptidão física, fragilidade). Por exemplo, se for necessária terapia de resgate após o tratamento inicial com daratumumabe associado a ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Dara-CyBorD), então, podem ser consideradas pomalidomida associada a dexametasona, ou lenalidomida associada a dexametasona, ou bendamustina (com ou sem dexametasona).[134][136][148][149][150] O ixazomibe pode ser considerado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona associada a lenalidomida.[62][151][152] Venetoclax (um inibidor oral de BCL-2) isolado ou em combinação com dexametasona pode ser considerado no cenário de recidiva/refratário para pacientes com anormalidade cromossômica t(11;14).[62][110][112]

Não existem tratamentos aprovados para a terapia de resgate em pacientes com amiloidose do tipo AL. Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal

Amiloidose

Algoritmo de tratamento

amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (AL)

observação

melfalana em altas doses associada a transplante de células-tronco

Opções primárias

terapia de indução (antes do transplante de células-tronco)

Opções primárias

terapia de consolidação e manutenção (pós-transplante de células-tronco)

Opções primárias

Terapia sistêmica

Opções primárias

Opções secundárias

amiloidose secundária (AA) (não familiar)

tratamento de quadro clínico subjacente

Opções primárias

Opções secundárias

síndromes febris periódicas hereditárias

colchicina ou canaquinumabe ou rilonacepte

Opções primárias

amiloidose de transtirretina (TTR)

transplante de fígado ou farmacoterapia

Opções primárias

Opções secundárias

transplante de fígado ou farmacoterapia

Opções primárias

amiloidose do tipo AL refratária ou recidivada

terapia de resgate

Opções primárias

terapia de resgate