Acoramidis
Em um ensaio de fase 3 em pacientes com cardiomiopatia amiloide de transtirretina (ATTR-CM), o acoramis (um estabilizador oral experimental de transtirretina) foi superior ao placebo no que diz respeito a um desfecho primário composto hierárquico (mortalidade por todas as causas, frequência cumulativa de hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares [CV], alteração em relação ao valor basal no NT-proPNB e alteração em relação ao valor basal na distância percorrida em 6 minutos).[190]American College of Cardiology. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy - ATTRibute-CM. Nov 2023 [internet publication].
https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2023/08/24/02/29/attribute-cm
[191]ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety of AG10 in subjects with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTRibute-CM). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03860935. Jul 2023 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03860935
Em um estudo anterior de fase 2, o acoramidis foi bem tolerado e demonstrou uma estabilização quase completa dos tetrâmeros da TTR (na dose mais elevada testada).[192]Judge DP, Heitner SB, Falk RH, et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019 Jul 23;74(3):285-95.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109719339208?via%3Dihub
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30885685?tool=bestpractice.com
CAEL-101
O anticorpo monoclonal reativo a fibrilas CAEL-101 ataca um epítopo nas fibrilas amiloides humanas de cadeia leve, o que resulta na redução e/ou eliminação dos depósitos de amiloide.[193]Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Therapeutic potential of chimeric amyloid-reactive monoclonal antibody 11-1F4. Clin Cancer Res. 2003 Sep 1;9(10 Pt 2):s3831-8.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/9/10/3831s.full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14506180?tool=bestpractice.com
[194]Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive monoclonal antibodies. Cancer Biother Radiopharm. 2003 Dec;18(6):853-60.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14969598?tool=bestpractice.com
Os resultados de ensaios clínicos de fase I e II sobre o CAEL-101 em pacientes com amiloidose do tipo AL são promissores.[195]Edwards CV, Gould J, Langer AL, et al. Analysis of the phase 1a/b study of chimeric fibril-reactive monoclonal antibody 11-1F4 in patients with relapsed or refractory AL amyloidosis. Amyloid. 2017 Mar;24(sup1):58-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28434347?tool=bestpractice.com
[196]Valent J, Silowsky J, Kurman MR, et al. CAEL-101 is well-tolerated in AL amyloidosis patients receiving concomitant cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyborD): a phase 2 dose-finding study (NCT04304144). Blood. 2020;136 (suppl 1):26-7.
https://doi.org/10.1182/blood-2020-139323
Isatuximabe
Anticorpo monoclonal anti-CD38 aprovado para mieloma múltiplo, o isatuximabe pode ser eficaz em pacientes com amiloidose do tipo AL previamente tratada.[197]Parker TL, Rosenthal A, Sanchorawala V, et al. A phase II study of isatuximab (SAR650984) (NSC-795145) for patients with previously treated AL amyloidosis (SWOG S1702; NCT#03499808). Blood. 2020;136(supp 1):20–21.
https://doi.org/10.1182/blood-2020-143180
Eplontersen
Eplontersen, um medicamento antissenso conjugado com ligante experimental, recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA para o tratamento da amiloidose mediada por transtirretina. Atualmente, está em ensaios clínicos de fase 3 para cardiomiopatia transtirretina amiloide e polineuropatia.[198]ClinicalTrials.org. CARDIO-TTRansform: a study to evaluate the efficacy and safety of eplontersen (formerly known as ION-682884, IONIS-TTR-LRx and AKCEA-TTR-LRx) in participants with transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy (ATTR CM). Mar 2023 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04136171
[199]ClinicalTrials.org. NEURO-TTRansform: a study to evaluate the efficacy and safety of eplontersen (formerly known as ION-682884, IONIS-TTR-LRx and AKCEA-TTR-LRx) in participants with hereditary transthyretin-mediated amyloid polyneuropathy. Mar 2023 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04136184
NTLA-2001
NTLA-2001 é o primeiro candidato à terapia CRISPR experimental a ser administrado de maneira sistêmica e pode, potencialmente, ser curativo para a amiloidose ATTR. NTLA-2001 é uma terapia de edição de gene in vivo que foi desenvolvida para reduzir os níveis de transtirretina sérica. O tratamento usa nanopartículas de lipídeos para fornecer um sistema de edição de genoma de duas partes para o fígado, consistindo de RNAs de guia única direcionados à transtirretina, e RNAm para a proteína Cas9. Estudos pré-clínicos mostraram inativação durável da proteína de transtirretina após uma única dose intravenosa.[200]Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34215024?tool=bestpractice.com
Um ensaio clínico de fase 1 está em andamento.[201]ClinicalTrials.org. Study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of NTLA-2001 in patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (ATTRv-PN) and patients with transthyretin amyloidosis-related cardiomyopathy (ATTR-CM). Dec 2022 [internet publication].
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454
NTLA-2001 recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA para o tratamento da amiloidose de transtirretina.