Abordagem

A investigação para diagnóstico da amiloidose inclui história detalhada e exame físico; avaliação laboratorial e patológica (incluindo estudos para confirmar a presença e o tipo de depósitos amiloides no tecido); e estudos de imagem.

É importante determinar o tipo de amiloidose ao fazer um diagnóstico, pois isso orienta o tratamento.

História

Uma história detalhada deve ser realizada para ajudar a determinar a causa potencial e o tipo de amiloidose.

A história pode revelar um diagnóstico prévio de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS).[58]​ Pacientes com MGUS têm um risco relativo de progressão para amiloidose do tipo AL (o tipo mais comum de amiloidose) de oito a nove vezes.[4][58][59]​​​​​​ É importante observar, entretanto, que uma gamopatia monoclonal incidental pode estar presente em pacientes com outros tipos de amiloidose (por exemplo, amiloidose hereditária, amiloidose por transtirretina do tipo selvagem [ATTRwt]), o que pode levar a um diagnóstico incorreto de amiloidose do tipo AL.[28][29][61]​​​​ A conscientização clínica, juntamente com uma história familiar cuidadosa e avaliação laboratorial/patológica (incluindo testes genéticos) são essenciais para evitar um diagnóstico incorreto.[30][62]​

A amiloidose secundária (AA) está associada a:[16][22][23][24][25][26][27]

  • condições inflamatórias crônicas (por exemplo, poliartropatia inflamatória, doença inflamatória intestinal [especificamente doença de Crohn])

  • infecções crônicas (por exemplo, bronquiectasia, tuberculose, injeção subcutânea de drogas ilícitas, úlceras de decúbito, infecções crônicas do trato urinário, osteomielite)

  • síndrome febril periódica hereditária (por exemplo, febre familiar do Mediterrâneo, síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral [TNF] [TRAPS], síndromes periódicas associadas à criopirina [CAPS; como a síndrome de Muckle-Wells], deficiência de mevalonato-quinase [anteriormente conhecida como síndrome de hiperimunoglobulinemia D])

  • Doença de Castleman (variante plasmocitária), um distúrbio linfoproliferativo não canceroso, mas é raro.

A ATTRwt está associada ao envelhecimento e afeta principalmente homens idosos. A história geralmente inclui cardiomiopatia, síndrome do túnel do carpo e estenose da coluna vertebral.[63]

Sintomas

Pacientes com amiloidose frequentemente apresentam sintomas relacionados a uma síndrome clínica do órgão afetado (por exemplo, cardiomiopatia, síndrome nefrótica, neuropatia).[64]

Fadiga, perda de peso, parestesias e dispneia ao esforço são os sintomas mais comuns associados à amiloidose e são comuns a todas as formas sistêmicas.[42] No entanto, essas queixas são inespecíficas.

Perda extrema de peso (por exemplo, >9 kg) é comum (particularmente em pacientes com envolvimento cardíaco e hepático) e é sugestiva de amiloidose, se associada a edema ou neuropatia.[49]

Sintomas cardíacos

O envolvimento cardíaco é mais comumente associado à amiloidose do tipo AL e à amiloidose relacionada à transtirretina (TTR) (hereditária e do tipo selvagem).[42][43][49][54][55][65]​​

A tontura pode ser um sintoma de amiloidose cardíaca (baixo débito cardíaco com fração de ejeção preservada). Os pacientes podem apresentar claudicação da mandíbula, da panturrilha e dos membros e, raramente, angina, em caso de comprometimento de arteríolas coronárias.

A fadiga e a dispneia ao esforço, causadas por um comprometimento cardíaco inicial, geralmente não são reconhecidas como sintomas de insuficiência cardíaca evidente e podem ser diagnosticadas erroneamente como funcionais ou relacionadas ao estresse.

Envolvimento renal

Mais comumente associado à amiloidose do tipo AL, amiloidose AA, amiloidose hereditária não relacionada à TTR (por exemplo, cadeia alfa do fibrinogênio A, apolipoproteína A) e amiloidose por fator quimiotático 2 de leucócitos (LECT2).[3][16][33][40][52][60]​​​

Fadiga e tontura são sintomas da síndrome nefrótica (hipoalbuminemia e contração do volume intravascular).

Sintomas neurológicos

O envolvimento nervoso pode levar à neuropatia periférica e autonômica e é mais comumente associado à amiloidose do tipo AL e à amiloidose por TTR hereditária (ATTRv).[19][49][66][67][68][69]​​​​ A neuropatia periférica leve pode ocorrer em pacientes com amiloidose por ATTRwt (até 20%).[56]

O envolvimento nervoso não é uma característica típica da amiloidose AA, amiloidose hereditária não associada à TTR ou amiloidose por LECT2.[3]

Geralmente, a apresentação inicial da neuropatia periférica é a perda sensorial distal simétrica (ou seja, perda da percepção de temperatura e da dor, seguida de perda proprioceptiva).[51] Os pacientes geralmente relatam disestesia e parestesia dos pés e pernas, que progridem para as mãos e braços ao longo do tempo.

Pacientes com neuropatia autonômica podem apresentar disfunção erétil, hipotensão ortostática, disfunção gastrointestinal ou disfunção urinária.[19][69]​​​​ Anormalidades de sudorese e insuficiência da frequência cardíaca ao mudar a posição corporal são sinais de disfunção autonômica.

As neuropatias periférica e autonômica são importantes pistas diagnósticas para a amiloidose do tipo AL e para a amiloidose do tipo ATTRv.[51]

A prevalência da síndrome do túnel do carpo é maior em pacientes com amiloidose cardíaca por TTR (20.3% vs. 4.1% na população em geral), mas também é uma manifestação da amiloidose do tipo AL.[70] Deve-se pesquisar o sinal de Tinel (a percussão sobre o nervo do carpo no punho produz formigamento nos dedos polegar, indicador e médio) e realizar a manobra de Phalen (o ato de manter a superfície dorsal das mãos unidas em flexão forçada por cerca de 1 minuto resulta em formigamento nos dedos polegar, indicador e médio) para se testar se há comprometimento pela síndrome do túnel do carpo nos pacientes que se queixarem de parestesia nas mãos.

Sintomas gastrointestinais

A esteatorreia é típica de comprometimento intestinal. Pode haver incontinência fecal grave alternando com 3-4 dias de constipação.

Sintomas pseudo-obstrutivos (incluindo náuseas, vômitos, cólicas abdominais pós-prandiais) e gastroparesia podem estar presentes se houver envolvimento do trato gastrointestinal superior.

Sintomas musculoesqueléticos

Os distúrbios musculoesqueléticos (por exemplo, ruptura do tendão do bíceps, osteoartrite de quadril e joelho, dedo em gatilho e estenose da coluna vertebral) estão tipicamente associados à amiloidose por TTR e podem preceder as manifestações cardíacas ou neurológicas.[71][72]

Exame físico

Os achados físicos comuns incluem edema de membros inferiores e distensão venosa jugular elevada (devido à alta pressão de enchimento do lado direito).[73][74]

Muitos achados físicos da amiloidose são específicos e têm valor diagnóstico para a amiloidose, mas estão presentes em ≤15% dos pacientes.[49]

  • Púrpura amiloide: ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes com amiloidose do tipo AL.[49] Normalmente periorbital, mas pode ocorrer em qualquer lugar acima da linha mamilar.

  • Petéquias palpebrais: comuns, mas evidentes somente quando os olhos do paciente estão fechados.

  • Macroglossia: específica e diagnóstica de amiloidose do tipo AL.[49] Ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes, mas não é facilmente percebida, pois a apresentação mais comum são as endentações dentárias na parte de baixo da língua.

  • Aumento das glândulas salivares submandibulares: específico para amiloidose do tipo AL. Pode ser interpretado erroneamente como linfadenopatia. O comprometimento da glândula salivar resulta em uma síndrome seca. Esses pacientes muitas vezes são diagnosticados erroneamente como tendo síndrome de Sjögren.

  • Hepatomegalia palpável: >5 cm abaixo da margem costal direita, relatada com mais frequência na amiloidose do tipo AL (aproximadamente 10% dos pacientes).[16][49]​ Geralmente, a esplenomegalia tem grau modesto. A hepatomegalia palpável é rara na amiloidose AA, mas alterações histopatológicas no fígado podem ser evidentes. O comprometimento hepático é raro em pacientes com amiloidose hereditária.

  • Ombros com aspecto de ombreira (sinal de "shoulder pad"): raros, em decorrência de infiltração periarticular com amiloide; a pseudo-hipertrofia é específica da amiloidose do tipo AL.

  • Fraqueza muscular difusa: pode ocorrer miopatia amiloide com hipertrofia muscular em decorrência de infiltração extracelular de amiloide no músculo, ou com atrofia muscular devida à oclusão vascular, que resulta em isquemia muscular e claudicação.

  • Hipotensão ortostática com síncope: pode ocorrer se houver neuropatia autonômica (por exemplo, na amiloidose do tipo AL ou amiloidose por ATTRv).

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Equimose periorbital bilateral (púrpura amiloide) em paciente com amiloidose do tipo ALWilliams MU, Murphy CE, Gore RS, et al. BMJ Case Rep 2018;11:e225923. doi:10.1136/bcr-2018- 225923 [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@4d7c3da6[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Púrpura periorbital clássicaMorie A. Gertz, MD; cortesia da Mayo Clinic [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6a9e5e8[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Macroglossia em paciente com amiloidose do tipo ALWilliams MU, Murphy CE, Gore RS, et al. BMJ Case Rep 2018;11:e225923. doi:10.1136/bcr-2018- 225923 [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6f6a4d19

Principais exames diagnósticos

Os primeiros exames a serem solicitados em pacientes com suspeita clínica de amiloidose são a eletroforese de proteínas e imunofixação no soro e na urina (usando coleta de urina de 24 horas) e o ensaio da cadeia leve livre de imunoglobulina sérica.[62]​[75]

Imunofixação positiva (presença de uma proteína monoclonal no soro ou urina) e/ou um ensaio anormal da cadeia leve livre de imunoglobulina sérica são relatados em 99% dos pacientes com amiloidose do tipo AL.[76]

O diagnóstico de amiloidose do tipo AL deve ser confirmado histologicamente (por exemplo, biópsia com tipagem amiloide) para evitar um diagnóstico incorreto, pois uma gamopatia monoclonal incidental pode estar presente em outros tipos de amiloidose (por exemplo, amiloidose hereditária, amiloidose por ATTRwt)​.​[28][29][61][62][77]​

O diagnóstico de amiloidose do tipo AL é improvável se a imunofixação e o ensaio da cadeia leve livre de imunoglobulina sérica forem normais. Pacientes com suspeita clínica de amiloidose com imunofixação duvidosa ou normal e ensaio de cadeia leve livre de imunoglobulina sérica devem ser submetidos a uma avaliação cuidadosa e imediata (incluindo testes genéticos) para outros tipos de amiloidose (por exemplo, amiloidose AA, amiloidose por TTR, amiloidose localizada).

Estudos de biópsia

A confirmação histológica de depósitos amiloides no tecido é essencial para estabelecer o diagnóstico de amiloidose.

O aspirado e biópsia de medula óssea e aspirado de gordura subcutânea (por exemplo, coxim gorduroso abdominal) são recomendados em pacientes com suspeita de amiloidose (por exemplo, se uma proteína monoclonal estiver presente).[62] Outros tecidos que podem ser submetidos à biópsia incluem lábio (glândula salivar menor) e reto.[62]

Aspirado e biópsia de medula óssea também podem ser usados para identificar plasmócitos clonais e avaliar a presença de mieloma múltiplo coexistente. Consulte Mieloma múltiplo.

Se os estudos de biópsia de medula óssea e tecido forem negativos, a biópsia de um órgão envolvido (por exemplo, coração, fígado, rim, nervo) deve ser realizada conforme indicação clínica.[62]

Biópsias de múltiplos tecidos ou órgãos são potencialmente perigosas e não são recomendadas.[78]​ A biópsia da medula óssea combinada com aspiração de gordura subcutânea (por exemplo, coxim gorduroso abdominal) identificará depósitos amiloides na maioria (85%) dos pacientes com amiloidose.[79]

A birrefringência verde-maçã em um aspirado ou amostra de biópsia corada com vermelho Congo é necessária para o diagnóstico.[80] A birrefringência verde-maçã após coloração com vermelho Congo confirma a presença de depósitos de amiloide, mas não diferencia entre diferentes tipos de amiloide.[62]​ A tipagem amiloide e/ou estudos imuno-histoquímicos devem ser realizados para confirmar o tipo de amiloide.

Devem-se realizar estudos de hibridização in situ fluorescente (FISH) nos aspirados de medula óssea para identificar marcadores moleculares que possam orientar o prognóstico e o tratamento, por exemplo translocação t(11;14).[81][82][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Vaso sanguíneo com coloração vermelho Congo em biópsia da medula óssea demonstrando birrefringência verde patognomônica de amiloidoseMorie A. Gertz, MD; cortesia da Mayo Clinic [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@4d6e244e

​Tipagem do amiloide

Atualmente, a análise proteômica baseada na espectroscopia de massas é o padrão ouro para descobrir o tipo de amiloide. É o método mais direto de confirmação do tipo amiloide (por exemplo, cadeia leve, amiloide A sérica [associada à amiloidose AA], TTR).

A microscopia imunoeletrônica pode ser usada em amostras de biópsia renal, a fim de esclarecer a natureza fibrilar do amiloide, mas não faz parte da prática clínica de rotina para outros materiais de biópsia.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Eletromicrografia demonstrando fibras amiloides clássicasMorie A. Gertz, MD; cortesia da Mayo Clinic [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@2d52f98a

Estudos imuno-histoquímicos

Pode-se realizar uma coloração imuno-histoquímica dos depósitos de amiloide a fim de distinguir as diversas formas de amiloidose sistêmica. Geralmente, são utilizados antissoros para cadeias leves de imunoglobulina, amiloide A sérica e TTR, disponíveis comercialmente, mas podem apresentar ausência de especificidade e sensibilidade.

A imuno-histoquímica tem menor precisão diagnóstica do que a espectrometria de massa.[62]

Teste genético

Testes genéticos podem ser usados para avaliar amiloidose hereditária (por exemplo, ATTRv, cadeia alfa do fibrinogênio A, apolipoproteína A, lisozima) e síndrome febril periódica hereditária associada à amiloidose AA (por exemplo, febre familiar do Mediterrâneo, TRAPS, CAPS [síndrome de Muckle-Wells], deficiência de mevalonato-quinase [síndrome de hiperimunoglobulinemia D]).[83]​[84]

O uso de testes genéticos é importante para evitar um diagnóstico incorreto (por exemplo, amiloidose do tipo AL) em pacientes com amiloidose hereditária.[30][62]

Exames auxiliares

Os pacientes devem fazer os seguintes exames para orientar o diagnóstico e o prognóstico e para avaliar o envolvimento de órgãos:[62]

  • Hemograma completo com diferencial

  • Esfregaço de sangue periférico, imunoglobulinas quantitativas séricas e eletroforese de proteínas séricas para avaliar distúrbios plasmocíticos

  • Fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proPNB; peptídeo natriurético do tipo B [PNB], se o NT-proPNB não estiver disponível), troponina T sérica (troponina I, se troponina T não estiver disponível) e perfil lipídico, para avaliar o envolvimento cardíaco e para prognóstico

  • Proteína total na urina e eletroforese de proteínas urinárias (da amostra de urina de 24 horas)

  • Perfil metabólico abrangente (incluindo ureia sérica, creatinina sérica, eletrólitos, albumina sérica, cálcio sérico, ácido úrico sérico, lactato desidrogenase sérica [LDH], beta-2 microglobulina; testes da função hepática [TFHs]), para avaliar o envolvimento renal e hepático

  • Estudos de coagulação (incluindo tempo de protrombina [TP], tempo de tromboplastina parcial [TTP], fator X), para avaliar anormalidades de coagulação relacionadas a amiloide

  • Avaliação dos sinais vitais ortostáticos e eletromiografia (se houver neuropatia periférica clinicamente significativa)/estudos de condução nervosa, para avaliar o envolvimento dos nervos

  • Níveis de hormônio estimulante da tireoide e cortisol, para avaliar o envolvimento endócrino

  • Testes da função pulmonar, para avaliar o envolvimento pulmonar

Avaliação cardíaca

O envolvimento cardíaco ocorre comumente na amiloidose do tipo AL, ATTRv e ATTRwt.[42][43][49]​​[54][55][65]​​ O retardo no diagnóstico de um comprometimento cardíaco está associado a desfechos desfavoráveis.[85]

Um ECG e ecocardiografia (com Doppler tecidual e strain longitudinal global) devem ser realizados em todos os pacientes (sintomáticos ou assintomáticos) com amiloidose cardíaca suspeita ou confirmada.​[55][71][86]​​​​​​ O aumento da espessura da parede do ventrículo esquerdo (VE), o padrão de strain longitudinal típico do VE e a redução da velocidade do Doppler tecidual são altamente sugestivos de amiloidose.[55][86]​​​​

A RNM cardíaca pode ser útil se a ecocardiografia for sugestiva ou indeterminada. No entanto, ela não é diagnóstica e não consegue distinguir entre amiloidose cardíaca do tipo AL e TTR.[71][86]​​​​ Os parâmetros da RNM cardíaca devem ser combinados com achados eletrocardiográficos, clínicos, biomarcadores e outros exames de imagem para maximizar a acurácia diagnóstica.[86]

A cintilografia cardíaca com marcadores ósseos marcados com tecnécio (99mTc-PYP ou 99mTc-DPD) deve ser realizada se houver suspeita de amiloidose cardíaca por TTR.[30] A cintilografia é sensível para a detecção de amiloidose cardíaca do tipo TTR e permite o diagnóstico clínico não invasivo.[71][86][87][88]​​​​​​ Entretanto, ela carece de especificidade, portanto, falsos-positivos podem ser observados. Um resultado negativo de proteína monoclonal juntamente com captação cardíaca na cintilografia (grau 2 ou 3) confirma o diagnóstico de amiloidose por TTR (sem necessidade de biópsia).[62][71]​​​​ Se a captação da cintilografia cardíaca for 1 ou 0, será necessária biópsia (cardíaca ou não cardíaca, dependendo da apresentação).[62]

Em homens mais velhos com uma ecocardiografia condizente com amiloidose cardíaca, uma cintilografia cardíaca que mostre captação de 99mTc-PYP ou 99mTc-DPD no tecido miocárdico aumenta a suspeita de amiloidose por ATTRwt.

A investigação cardíaca em busca de alguma doença arterial coronariana é invariavelmente normal.[89]

Exames de imagem

A tomografia computadorizada (TC) de corpo inteiro de baixa dose ou a tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglucose (FDG-PET)/TC podem ser usadas para detectar lesões ósseas osteolíticas se uma proteína monoclonal for detectada. Uma radiografia de esqueleto pode ser usada se essas modalidades avançadas de imagem não estiverem disponíveis, mas a sensibilidade é significativamente menor.[62]

Uma TC de tórax pode ser usada para avaliar o envolvimento pulmonar, se clinicamente indicado.[62]

A cintilografia de esvaziamento gástrico (se houver gastroparesia) e a ultrassonografia ou TC abdominal (conforme indicação clínica) podem ser usadas para avaliar o envolvimento hepático e gastrointestinal.[62] Endoscopias alta e baixa podem ser realizadas se os sintomas sugerirem envolvimento gastrointestinal.

A cintilografia com amiloide sérico P marcado com 123I (SAP) pode ser usada para avaliar a extensão do envolvimento e disfunção do órgão no diagnóstico e durante o acompanhamento. A cintilografia com SAP é uma prática padrão no Reino Unido e na Holanda, mas o uso em outros países pode variar.[78][90]

Prognóstico

Os biomarcadores prognósticos para amiloidose incluem: troponina T sérica (troponina I, se a troponina T não estiver disponível); NT-proPNB (PNB, se NT-proPNB não estiver disponível); e a diferença entre cadeias leves livres no soro envolvidas e não envolvidas (dFLC).

O nível de troponina sérica é um marcador sensível para lesão miocárdica na amiloidose; NT-proPNB é um marcador sensível para estiramento miocárdico e insuficiência cardíaca congestiva.[91][92]​​ Troponina, NT-proPNB e dFLC são usados nos critérios de estadiamento de Mayo para amiloidose do tipo AL.[93][94][95]​ Consulte Critérios.

A beta-2-microglobulina é preditiva de sobrevida em pacientes com amiloidose do tipo AL.[96][97]

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