Etiologia
A amiloidose sistêmica é caracterizada por considerável heterogeneidade etiológica, mas as manifestações clínicas das diferentes amiloidoses podem se sobrepor.[19]
Amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (AL)
A etiologia é desconhecida; no entanto, a amiloidose do tipo AL está associada à discrasia plasmocitária clonal e está estreitamente relacionada ao mieloma múltiplo. Menos de 0.5% dos pacientes diagnosticados com amiloidose do tipo AL evoluirão para mieloma múltiplo.[20]
Pacientes com amiloidose do tipo AL e mieloma múltiplo coexistente têm um prognóstico desfavorável (sobrevida global mediana <16 meses).[21]
Amiloidose secundária (AA) (não familiar)
As poliartropatias inflamatórias são responsáveis por 60% dos casos; as doenças incluem artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática e espondilite anquilosante.[16] O risco de desenvolver amiloidose AA a partir da artrite inflamatória crônica vem caindo, possivelmente por causa dos avanços no tratamento de doenças inflamatórias crônicas.[15][16][17]
Doença inflamatória intestinal (especificamente, doença de Crohn), bronquiectasia, tuberculose, injeção subcutânea de drogas ilícitas, úlceras de decúbito, infecções crônicas do trato urinário e osteomielite podem resultar em amiloidose AA.[16] A doença de Castleman é um distúrbio linfoproliferativo mão cancerígeno, no qual a variante plasmocitária pode causar amiloidose AA.[22][23]
A probabilidade de desenvolver amiloidose AA na ausência de um desses distúrbios inflamatórios não familiares é extremamente baixa.
Síndromes febris periódicas hereditárias que causam amiloidose AA
Febre familiar do Mediterrâneo, síndromes febris periódicas associadas ao receptor do fator de necrose tumoral (TNF) (TRAPS), síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome de Muckle-Wells) e deficiência de mevalonato-quinase (antes conhecida como síndrome de hiperimunoglobulinemia D) foram implicadas.[24][25][26][27]
A probabilidade de desenvolver amiloidose AA na ausência de um desses distúrbios inflamatórios familiares é extremamente baixa.
Amiloidose hereditária (familiar)
A etiologia da amiloidose hereditária (familiar) inclui mutações de:[3]
Transtirretina (TTR), que causam cardiomiopatia progressiva ou neuropatia progressiva ou ambas
Cadeia alfa do fibrinogênio A, levando principalmente ao envolvimento renal
Apolipoproteína A, levando principalmente ao envolvimento renal
Lisozima, levando principalmente ao envolvimento renal
Uma gamopatia monoclonal pode estar presente em pacientes com amiloidose hereditária, o que pode levar a um diagnóstico incorreto de amiloidose do tipo AL.[28][29] A conscientização clínica, a história familiar cuidadosa e a avaliação laboratorial/patológica (incluindo testes genéticos) são essenciais para evitar um diagnóstico incorreto de amiloidose do tipo AL nesse cenário.[30]
Amiloidose por fator quimiotático 2 de leucócitos (LECT2)
A amiloidose por LECT2 afeta principalmente os rins.[3] É comum entre certas etnias (por exemplo, egípcio, indiano, paquistanês, hispânico).[31][32][33] A etiologia é desconhecida; a genética pode ter um papel, mas mutações patogênicas não foram identificadas.[32][33][34]
Fisiopatologia
A amiloidose compreende um grupo de distúrbios que contribuem para danos nos tecidos e disfunção orgânica por meio da deposição de proteínas amiloides.
Amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (AL)
A amiloidose do tipo AL é causada por plasmócitos clonais que produzem cadeias leves de imunoglobulina anormais que são inerentemente propensas ao desdobramento de um estado alfa-helicoidal nativo para uma configuração de folha beta-pregueada insolúvel.[35]
O desenvolvimento da amiloidose está ligado à quantidade de cadeias leves produzidas, bem como à tendência termodinâmica qualitativa de que o fragmento de cadeia leve se desdobre para a configuração amiloide.[36][37]
O rim e o coração são os principais órgãos-alvo na amiloidose do tipo AL. O fígado e os nervos podem também ser atacados.
São encontradas diferenças significativas quanto ao uso do gene na amiloidose do tipo AL.[38] Pacientes com clones de AL derivados do uso do gene da linha germinativa 6aV lambda VI têm maior probabilidade de apresentar comprometimento renal dominante. Pessoas com clones derivados dos genes V-lambda 1c, 2a2 e 3r têm maior probabilidade de apresentar doença cardíaca e multissistêmica.[39]
O envolvimento renal é relatado em aproximadamente 55% dos pacientes com amiloidose do tipo AL.[40] As cadeias leves interagem com as células mesangiais, que as catabolizam em fragmentos que formam fibras amiloides.[41] As fibrilas amiloides se depositam de maneira extracelular no mesângio e nas alças capilares, resultando em ruptura da membrana basal glomerular.[41]
O comprometimento cardíaco é relatado em 55% a 76% dos pacientes com amiloidose do tipo AL, sendo a principal causa de morte nesses pacientes.[42][43][44] As fibrilas amiloides se depositam de maneira extracelular dentro do miocárdio, o que afeta a contratilidade e o relaxamento miocárdicos e a condutância elétrica.[45][46] A amiloidose cardíaca se parece com a cardiomiopatia restritiva idiopática, mas a função do eixo longo do ventrículo está deprimida em todos os pacientes com amiloidose cardíaca, em comparação com apenas 36% dos pacientes com cardiomiopatia restritiva idiopática.[47]
O comprometimento hepático é relatado em aproximadamente 15% dos pacientes com amiloidose do tipo AL.[48] Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam hepatomegalia palpável (>5 cm abaixo da margem costal direita).[16][49]
O comprometimento hepático é relatado em aproximadamente 15% dos pacientes com amiloidose do tipo AL.[48] Os depósitos de amiloide nos vasa nervorum resultam em achados clínicos semelhantes aos da neuropatia isquêmica e causam um quadro misto, axonal e desmielinizante. A síndrome do túnel do carpo ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes.[50] A presença de neuropatia autonômica (por exemplo, sinais de disfunção erétil, hipotensão ortostática, disfunção gastrointestinal ou disfunção urinária) é uma indicação importante.[51]
Amiloidose secundária (AA) (não familiar) e síndromes febris periódicas hereditárias
A amiloidose do tipo AA resulta do comprometimento da proteólise do reagente de fase aguda, a proteína amiloide A sérica. Fragmentos N-terminal, denominados amiloide A, depositam-se como fibrilas no tecido e nos órgãos, causando danos aos órgãos. A amiloide A é comum na amiloide AA (não familiar) e nas síndromes febris periódicas hereditárias.
A amiloidose AA afeta mais comumente os rins e, menos comumente, o trato gastrointestinal e a tireoide.[52][53] A sequela tardia mais comum da produção sustentada de amiloide AA é a insuficiência renal dependente de diálise.
Os sobreviventes de longo prazo da amiloidose AA (não familiar) podem desenvolver amiloidose cardíaca, mas com uma frequência muito menor que a observada na amiloidose do tipo AL e nas síndromes febris periódicas hereditárias.
Amiloidose hereditária (familiar)
A maioria das formas hereditárias da amiloidose são consequência do desdobramento de uma molécula de transtirretina (TTR) mutante hereditária.
Formas mais raras de amiloidose hereditária se devem a mutações de apolipoproteína A1, apolipoproteína A2, fibrinogênio, gelsolina e lisozima.
A amiloidose por TTR hereditária geralmente se apresenta como cardiomiopatia e/ou neuropatia (periférica e autonômica).[54][55]
Amiloidose de transtirretina do tipo selvagem (ATTRwt)
Ocorre em idosos e é, às vezes, conhecida como amiloidose sistêmica senil ou amiloidose cardíaca senil.[54]
A deposição de amiloide ocorre predominantemente no coração. Até 20% dos pacientes podem apresentar neuropatia periférica leve.[56]
Amiloidose por fator quimiotático 2 de leucócitos (LECT2)
Classificação
Tipos de amiloidose[3]
Localizado
Sistêmica
Derivada de cadeias leves de imunoglobulina (conhecida como amiloidose do tipo AL ou amiloidose sistêmica primária)
Derivada da proteína amiloide A (conhecida como amiloidose AA ou amiloidose secundária)
Derivado de outras proteínas (por exemplo, fator quimiotático 2 de leucócitos [LECT2])
Síndromes febris periódicas hereditárias que causam amiloidose AA:
Febre familiar do Mediterrâneo
Síndromes febris periódicas associadas ao receptor do fator de necrose tumoral (TNF) (TRAPS)
Síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome de Muckle-Wells)
Deficiência de mevalonato-quinase (antes conhecida como síndrome de hiperimunoglobulinemia D)
Amiloidose hereditária (familiar)
Amiloidose de transtirretina (TTR) hereditária (conhecida como variante ou amiloidose ATTRv)
Neuropatia
Cardiomiopatia
Amiloidose do fibrinogênio
Amiloidose da apolipoproteína
Amiloidose da gelsolina
Amiloidose da lisozima
Amiloidose da TTR do tipo selvagem (conhecida como amiloidose ATTRwt)
Amiloidose relacionada à diálise (amiloidose por beta-2 microglobulina)
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