Abordagem

O tratamento da amiloidose depende do tipo de amiloidose presente. Não há cura para a amiloidose.

Os pacientes devem ser tratados em um centro especializado em amiloidose por uma equipe multidisciplinar (que inclua especialistas em hematologia, cardiologia, nefrologia, gastroenterologia e neurologia).[110] O tratamento (incluindo medidas de cuidados de suporte) deve ser personalizado, e todas as decisões de tratamento devem envolver o paciente.[110]

Os pacientes devem ser examinados para hepatite B e C e HIV (conforme indicação clínica) antes de iniciar a terapia sistêmica.[62] A profilaxia do herpes-zóster é recomendada se o tratamento incluir um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe) ou daratumumabe (um anticorpo monoclonal anti-CD38).[62]

Amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (AL): objetivo e abordagens do tratamento

O objetivo do tratamento é atingir uma resposta hematológica completa (RC).[62][110]

Consulte Critérios para critérios de resposta hematológica.

O tratamento para amiloidose do tipo AL visa suprimir o clone de plasmócitos responsável pela produção da cadeia leve de imunoglobulina que causa amiloidose. A interrupção da deposição de cadeia leve permite que o corpo solubilize e elimine o depósito de amiloide. Isso evita que ocorra mais deposição de amiloide, o que resultaria em insuficiência progressiva do órgão.

Todos os pacientes com amiloidose do tipo AL recém-diagnosticada que tenham comprometimento de órgãos (isto é, coração, fígado, rim, nervo, pulmão ou intestino) devem ser considerados para tratamento com transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou terapia sistêmica, ou ambos.[62][110][111]​​​​​ Sempre que possível, deve-se considerar a inclusão em um ensaio clínico.

Pacientes com achado incidental de depósitos de amiloides na medula óssea e sem envolvimento de órgãos não precisam de tratamento imediato.[112]​ Esses pacientes podem ser observados rigorosamente com monitoramento da progressão dos parâmetros hematológicos e da função dos órgãos vitais.[112]

Amiloidose do tipo AL: transplante autólogo de células-tronco (TACT)

Os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto à elegibilidade para um TACT, de modo a minimizar as complicações e a mortalidade relacionadas ao tratamento.

Os critérios de elegibilidade para TACT em pacientes com amiloidose do tipo AL são:[111][112][113]​​​​​

  • Idade ≤70 anos

  • ≥1 envolvimento de órgão vital importante

  • Escore de capacidade funcional ≤2

  • Pressão arterial sistólica ≥90 mmHg (supina)

  • Troponina T <0.06 micrograma/L (ou troponina T de alta sensibilidade <75 micrograma/L)

  • Fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proPNB) <5000 ng/L

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥40%; classe <III da New York Heart Association (NYHA)

  • Saturação de oxigênio 95% em ar ambiente; capacidade de difusão do monóxido de carbono (CDCO) >50%

  • Clearance da creatinina ≥30 mL/min (a menos que submetido a diálise de longo prazo)

  • Bilirrubina <2 mg/dL

Dados observacionais sugerem que o TACT pode ser seguro e eficaz em pacientes cuidadosamente selecionados com idades entre 70 e 75 anos.[114]​ Portanto, pacientes com idade >70 anos devem ser avaliados quanto à elegibilidade para TACT por uma equipe multidisciplinar em um centro especializado em amiloidose.[111]​

As exclusões definitivas para TACT incluem:[62][111]

  • Arritmias sintomáticas e/ou refratárias ao tratamento médico (ventriculares e atriais) ou derrames pleurais

  • Insuficiência cardíaca descompensada

  • Hipotensão ortostática refratária a medicamentos

  • Deficiência de fator X com nível de fator X <25% ou/e evidência de sangramento ativo

  • Envolvimento gastrointestinal extenso com evidência de hemorragia digestiva ativa ou risco de sangramento

A maioria dos pacientes (aproximadamente 80%) não será elegível para um TACT.[49][64]​​​ Os critérios de elegibilidade para TCT podem variar de acordo com cada centro.

Há uma preponderância de dados observacionais sugerindo que o TACT é eficaz na amiloidose do tipo AL.[115][116][117][118]​​​​​​​​​ Faltam ensaios clínicos randomizados comparando TACT com terapia sistêmica.[119][120][121]​​​

Os riscos associados a um TACT incluem morte súbita cardíaca, sangramento do trato gastrointestinal e insuficiência renal. A taxa de mortalidade relacionada ao tratamento é <3%.[122][123]​​

Coleta e condicionamento de células-tronco

A coleta de células-tronco (com uso de fatores de crescimento para mobilização) deve ser realizada antes da administração de esquemas de condicionamento para TACT.[111]

O esquema de condicionamento padrão para o TACT consiste em uma única administração de melfalana em alta dose. Um estudo longitudinal relatou que melfalana em altas doses associada a TACT induz respostas hematológicas duradouras e sobrevida prolongada em pacientes selecionados.[124]

A dosagem de melfalana pode ser modificada com base em fatores como idade, capacidade funcional, função renal, número de órgãos envolvidos e envolvimento cardíaco; no entanto, as evidências para modificações de dose são limitadas.[62][125][126]

Terapia de indução

O uso de terapia de indução antes do TACT deve ser considerado para todos os pacientes para reduzir a carga da doença e melhorar a taxa de resposta.[62][111][112]

​​​​​​ O uso de terapia de indução pode também permitir que certos pacientes, que, do contrário, seriam inelegíveis, submetam-se a um TACT.[127]

O esquema recomendado para terapia de indução é daratumumabe associado a ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Dara-CyBorD) por 2 a 4 ciclos.[62][111][112]​​ O daratumumabe está disponível em formulação intravenosa ou subcutânea (daratumumabe/hialuronidase). A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer formulação pode ser usada em esquemas contendo daratumumabe (em todos os cenários).[62]

Se uma RC hematológica for alcançada com terapia de indução, o TACT pode ser adiado.[62][111][112]​​​

Terapia de consolidação e manutenção

A terapia de consolidação e manutenção após o TACT não é recomendada rotineiramente devido à falta de evidências.[62]

A terapia de consolidação pode, no entanto, ser considerada se apenas uma resposta parcial (RP) hematológica ou uma resposta parcial muito boa (RPMB) for alcançada após o TACT e não houver melhora na função do órgão.[62][111][112][128][129]

Alcançar uma resposta hematológica rápida e profunda está associado a desfechos melhores (incluindo melhor função dos órgãos e sobrevida).[106][107][130][131][132]​​​​ Os pacientes podem ser observados (sem consolidação) se atingirem uma RPMB ou RC hematológica e melhorarem a função dos órgãos com TACT.[112][122]

A terapia de manutenção, para prevenir a progressão hematológica e a deterioração dos órgãos após o TACT com toxicidade mínima, pode ser considerada em pacientes com:[62][111][112]​

  • mieloma múltiplo concomitante,

  • plasmócitos da medula óssea ≥20%, ou

  • anormalidades citogenéticas de alto risco (por exemplo, del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), ganho/amplificação 1q).

Os esquemas de consolidação e manutenção incluem bortezomibe ou lenalidomida, ou ambos combinados.[129][133]​​​​​​​​ No entanto, se o bortezomibe tiver sido usado para terapia de indução e não tiver resultado em nenhuma resposta hematológica profunda após 4 meses, então, é improvável que o uso após TACT proporcione algum valor incremental. A lenalidomida não é bem tolerada em pacientes com amiloidose do tipo AL em doses usadas para pacientes com mieloma múltiplo. É necessário ajuste de dose e monitoramento contínuo da função renal.[62][112][134][135][136]​​​​​​ A lenalidomida não deve ser usada em pacientes com envolvimento cardíaco avançado ou do nervo autônomo.

Tratamento de amiloidose do tipo AL refratária ou recidivada pós-TACT

A terapia de resgate pode ser administrada se não houver resposta ao TACT (ou seja, menor que uma RP hematológica) ou se ocorrer recidiva após o TACT (ou seja, reaparecimento de uma proteína monoclonal detectável ou uma proporção anormal de cadeia leve livre [CLL] de imunoglobulina após ter atingido uma RC hematológica). Os esquemas de resgate incluem:[62][112]

  • Melfalana associada a dexametasona

  • Bortezomibe associado a dexametasona

  • Pomalidomida associada a dexametasona

  • Lenalidomida + dexametasona

  • Bortezomibe isolado

O esquema de terapia de resgate deve ser diferente daquele usado para terapia de indução (e terapia de consolidação ou manutenção, se usada). A abordagem ideal para terapia de resgate é desconhecida; ela deve ser orientada por tratamentos anteriores, profundidade e duração da resposta aos tratamentos anteriores, segurança e eficácia de esquemas alternativos e fatores do paciente (por exemplo, aptidão física, fragilidade). Sempre que possível, deve-se considerar a inclusão em um ensaio clínico.

Amiloidose do tipo AL: terapia sistêmica

Todos os pacientes com amiloidose do tipo AL recém-diagnosticada e comprometimento de órgãos são considerados candidatos à terapia sistêmica.

O objetivo da terapia sistêmica é atingir uma RC hematológica.[62][110]​​​​

Tratamento inicial

Os esquemas recomendados para pacientes submetidos à terapia sistêmica inicial (por exemplo, aqueles inelegíveis ou que recusam o TACT) incluem:[62][110]

  • Daratumumabe associado a ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Dara-CyBorD): taxa de resposta hematológica global >90% (taxa de RC: 53%).[137]​ Pode ser necessária a modificação da dose dependendo do estágio (por exemplo, estágio IIIb de Mayo), presença de neuropatia, estado de retenção de líquidos e capacidade funcional do paciente.

  • Daratumumabe isolado (para pacientes em estágio IIIb de Mayo): taxa de resposta hematológica global de 67% (em um acompanhamento mediano de 8 meses) em pacientes em estágio IIIb.[138]

  • Melfalana associada à dexametasona: taxa de resposta hematológica global >65% e remissão duradoura.[139][140]​​​ Pode ser considerada para pacientes com neuropatia significativa que não são elegíveis para TACT.​[62]

Os outros esquemas que podem ser considerados para a terapia sistêmica inicial incluem:[62][110]

  • Ciclofosfamida ciclofosfamida associada ao bortezomibe associado à dexametasona (CyBorD): taxa de resposta hematológica de 60% a 80%.[141][142][143][144][145]​ Pode ser necessária a modificação da dose dependendo do estágio (por exemplo, estágio IIIb de Mayo), presença de neuropatia, estado de retenção de líquidos e capacidade funcional do paciente.

  • Bortezomibe associado à melfalana associada à dexametasona (BMDex): melhor taxa de resposta hematológica (79% x 52%; taxa de RC ou RPMB: 64% x 39%) e melhor sobrevida global (razão de riscos: 0.5) em comparação com a melfalana associada à dexametasona.[146]​

  • ​Lenalidomida associada à dexametasona: relatada como eficaz, mas a lenalidomida não é bem tolerada em pacientes com amiloidose do tipo AL em doses usadas para pacientes com mieloma múltiplo. É necessário ajuste de dose e monitoramento contínuo da função renal.[62][112][134][135][136] A lenalidomida não deve ser usada em pacientes com envolvimento cardíaco avançado ou do nervo autônomo.

  • Carfilzomibe associado à dexametasona: relatado como eficaz em pacientes com neuropatia, mas associado a toxicidade cardíaca e pulmonar.[147] Pode ser considerado para pacientes com neuropatia significativa que não apresentam envolvimento cardíaco avançado.

Doença refratária ou recidivante após terapia sistêmica inicial

A terapia de resgate deve ser considerada se:[62][110][112]

  • a resposta hematológica à terapia sistêmica inicial for menor que a RP no ciclo 2 ou menor que a RPMB no ciclo 3, ou

  • ocorrer recidiva após a terapia sistêmica inicial (ou seja, reaparecimento de uma proteína monoclonal detectável ou de uma proporção anormal de CLL de imunoglobulina após se ter atingido uma RC hematológica).

A terapia de resgate deve ser um esquema diferente do utilizado para o tratamento inicial. Repetir o esquema de tratamento inicial pode ser uma opção para pacientes com doença recidivante que tenha tido um longo período livre de recidivas (pelo menos, vários anos) após o tratamento inicial.[62]

A abordagem ideal para a terapia de resgate é desconhecida; portanto, ela deve ser orientada pelos tratamentos anteriores, pela profundidade e duração da resposta aos tratamentos anteriores, pela segurança e eficácia dos esquemas alternativos e por fatores do paciente (por exemplo, aptidão física, fragilidade). Por exemplo, se for necessária terapia de resgate após o tratamento inicial com Dara-CyBorD, então podem ser consideradas pomalidomida associada a dexametasona, ou lenalidomida associada a dexametasona, ou bendamustina (com ou sem dexametasona).[134][136][148][149][150]​​​​​ ​O ixazomibe pode ser considerado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e lenalidomida.[62]​​[151][152]​​​​ O venetoclax (um inibidor oral de BCL-2) isolado ou em combinação com dexametasona pode ser considerado no cenário refratário/de recidiva para os pacientes com anormalidade cromossômica t(11;14).[62][110]​​​[112]​​

Não existem tratamentos aprovados para a terapia de resgate em pacientes com amiloidose do tipo AL. Sempre que possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.

Amiloidose secundária (AA)

O tratamento geralmente envolve o controle do processo inflamatório sistêmico subjacente.

Amiloidose AA (não familiar)

Os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa (por exemplo, infliximabe, etanercepte) são utilizados para tratar artropatias inflamatórias, com uma duração média de 20 meses de tratamento.[153] Inibidores da interleucina-1 (por exemplo, anakinra, canaquinumabe, rilonacepte) e inibidores da interleucina-6 (por exemplo, tocilizumabe) podem ser considerados se os inibidores do TNF-alfa não forem eficazes ou tolerados.[153][154][155]

Quando a amiloidose AA se deve à doença de Castleman, a ressecção do tumor é efetiva.[23][156]​

Síndromes febris periódicas hereditárias que causam amiloidose AA

A colchicina reduz com eficácia a frequência e a duração dos episódios (inclusive dor abdominal, edema das articulações, febre) e previne o desenvolvimento da amiloidose AA em pacientes com febre familiar do Mediterrâneo.[157][158]

Os inibidores da interleucina-1 e da interleucina-6 melhoram os sinais e sintomas clínicos das síndromes febris periódicas hereditárias.[159][160][161][162][163][164][165][166][167]

O canaquinumabe (um inibidor da interleucina-1) é aprovado para o tratamento de síndrome febril periódica hereditária (inclusive febre familiar do Mediterrâneo, síndrome periódica associada ao receptor do TNF [TRAPS], síndromes periódicas associadas à criopirina [CAPS; por exemplo, síndrome de Muckle-Wells] e deficiência de mevalonato-quinase [antes conhecida como síndrome de hiperimunoglobulinemia D]).

O rilonacepte (inibidor da interleucina-1) é aprovado para o tratamento de CAPS (inclusive síndrome de Muckle-Wells).

Amiloidose de transtirretina (TTR)

O transplante de fígado é o tratamento mais consagrado para a amiloidose TTR (ATTRv) hereditária.[168][169]

amiloidose do tipo ATTRv com polineuropatia

Há relatos de regressão dos depósitos de amiloides no longo prazo e melhoras de longo prazo nos desfechos clínicos (por exemplo, função nervosa) e sobrevida após o transplante de fígado em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia, particularmente aqueles com mutações Val30Met.[170][171][172][173]​​ Entretanto, o número de transplantes de fígado realizados está diminuindo devido à crescente disponibilidade de terapias sistêmicas para essa condição.[174]

As terapias sistêmicas para amiloidose por ATTRv com polineuropatia incluem:

  • Patisiran e vutrisiran: ácidos ribonucleicos interferentes pequenos (siRNAs) que inibem a produção de TTR no fígado. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 18 meses, o patisiran reduziu o comprometimento neurológico e melhorou a qualidade de vida em comparação com o placebo em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia.[175] Dados de longo prazo sugerem que a eficácia e a segurança são mantidas.[176]​ A vutrisirana tem eficácia semelhante à patisirana; foi relatada não inferioridade à patisirana.[177]​ O patisiran é administrado por infusão intravenosa a cada 3 semanas; recomenda-se pré-medicação com corticosteroide, paracetamol e anti-histamínico para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão. O vutrisiran é administrado por injeção subcutânea a intervalos de 3 meses e não requer monitoramento adicional.

  • Inotersen: um medicamento oligonucleotídeo para terapia (gênica) antisense, administrado por via subcutânea, que inibe a produção de TTR no fígado. O inotersen está disponível nos EUA apenas através do programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS). Em um ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 15 meses, o inotersen reduziu o comprometimento neurológico e melhorou a qualidade de vida em comparação com o placebo em pacientes com amiloidose de TTR com polineuropatia.[178] Há relatos de trombocitopenia grave e glomerulonefrite com este agente. Dados de longo prazo sugerem que a eficácia e a segurança são mantidas.[179]

  • Tafamidis: um estabilizador da TTR, administrado por via oral, que interfere no desdobramento da TTR e reduz a formação de amiloide. Disponível como ácido livre (tafamidis) ou formulação de sais (tafamidis meglumina); a dose para cada formulação é diferente, e eles não são intercambiáveis com base na quantidade de mg. A tafamidis meglumina não atingiu os desfechos primários de redução do comprometimento neurológico e melhora da qualidade de vida em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo de 18 meses.[180]  Tafamidis meglumina em longo prazo foi associado à redução contínua da progressão neurológica.[181]  Nos EUA, o tafamidis e tafamidis meglumina estão aprovados para o tratamento da amiloidose TTR com comprometimento cardíaco, mas não para amiloidose TTR com polineuropatia (consulte ATTRv e aAmiloidose de transtirretina do tipo selvagem [ATTRwt] com comprometimento cardíaco abaixo). Na Europa, o tafamidis meglumina é aprovado para o tratamento da polineuropatia sintomática de estágio 1 em adultos com amiloidose de TTR.

  • Diflunisal: um anti-inflamatório não esteroidal que estabiliza a TTR.[182] Em um ensaio clínico randomizado e controlado, o diflunisal administrado por 2 anos reduziu a taxa de progressão do comprometimento neurológico e preservou a qualidade de vida, em comparação com o placebo, em pacientes com amiloidose ATTRv com polineuropatia.[183] A função renal e a contagem de células sanguíneas devem ser monitoradas rigorosamente.[184]​ O uso do diflunisal para a amiloidose ATTRv é off-label.

Amiloidose ATTRv e do tipo selvagem (ATTRwt) com comprometimento cardíaco

Pode ocorrer evolução da doença cardíaca após o transplante de fígado em pacientes com amiloidose ATTRv com comprometimento cardíaco.[185][186]​ As terapias sistêmicas estão cada vez mais disponíveis para pacientes com amiloidose por ATTRv, o que significa que o número de transplantes de fígado realizados provavelmente diminuirá.[174]

Num ensaio clínico randomizado e controlado, com duração de 30 meses, realizado com pacientes com amiloidose TTR cardíaca (ATTRv ou ATTRwt), o tafamidis reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações relacionadas a eventos cardíacos (redução de aproximadamente 30% para cada desfecho) em comparação com o placebo.[187] Resultados de um estudo extenso e de uma análise pré-especificada indicam que o tafamidis é eficaz para a amiloidose ATTRv e ATTRwt cardíaca, e que o benefício se mantém em longo prazo.[188][189]

Nos EUA, tanto tafamidis quanto o tafamidis meglumina são aprovados para o tratamento da amiloidose cardíaca TTR. Na Europa, apenas o tafamidis é aprovada para amiloidose cardíaca TTR. A dose para cada formulação de tafamidis é diferente, e eles não são intercambiáveis com base na quantidade de mg.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal