Etiologia
Os benzodiazepínicos são os medicamentos prescritos com maior frequência para ansiedade, sedação e indução do sono. A superdosagem pode ser intencional, em pacientes suicidas; acidental, em combinação com outros depressivos do sistema nervoso central (SNC), como bebidas alcoólicas e opioides, e em idosos; e ocasionalmente por uso errôneo de medicamento (administrado pelo paciente ou iatrogênico).
Fisiopatologia
Ao serem ingeridos, os benzodiazepínicos (BZDs) são bem absorvidos a partir do trato gastrointestinal e entram na corrente sanguínea rapidamente. A administração concomitante de bebidas alcoólicas aumenta a taxa e a extensão da absorção, ao passo que as apresentações de antiácidos que contêm magnésio ou alumínio irão reduzir e retardar a absorção. O lorazepam é frequentemente administrado por via sublingual, atingindo a intensidade máxima em até 60 minutos. A injeção intramuscular (IM) é mais variável quanto ao início dos efeitos clínicos. A absorção IM é mais errática com os BZDs altamente lipofílicos, como o diazepam, e mais estável nos BZDs pouco lipofílicos, como o lorazepam. Surpreendentemente, a meia-vida dos BZDs não é compatível com a duração da ação: o diazepam tem meia-vida longa, mas a duração de sua ação é curta; em contrapartida, o lorazepam tem meia-vida curta, mas uma duração do pico de ação relativamente mais longa.
No soro, >70% dos BZDs são ligados à proteína e não são disponibilizados para produzir um efeito clínico. A fração não ligada atravessa a barreira hematoencefálica e interage com os receptores neuronais dos BZDs no sistema nervoso central (SNC). Portanto, pacientes mais velhos ou debilitados, crianças e pacientes com doença hepática ou hipoalbuminemia apresentam maior risco de superdosagem.
Os BZDs aumentam a atividade do neurotransmissor inibidor ácido gama-aminobenzoico (GABA) no SNC. Os receptores do GABA estão localizados em neurônios pós-sinápticos. A ligação de uma molécula de BZD a um local no complexo do receptor do GABA potencializa o efeito inibitório do GABA. Os efeitos clínicos dependem da localização dos neurônios do GABA no SNC e incluem indução de sono, inibição de excitação, ansiólise, outras ações sedativas/hipnóticas e anticonvulsivantes e depressão generalizada do SNC.
Os BZDs podem ser diretamente ativos ou ter metabólitos ativos, ou os dois. Os BZDs são metabolizados através da desmetilação ou conjugação com o glucoronídeo, ou são hidroxilados no fígado. Alguns dos metabólitos ativos têm meia-vida maior que o composto original. Em geral, aqueles com metabólitos ativos têm maior duração dos efeitos clínicos.
A superdosagem de BZDs ocorre quando o efeito do medicamento é além do clinicamente desejado; portanto, a superdosagem não é um valor quantitativo nem um grau de efeito, mas, sim, um efeito determinado subjetivamente que é excessivo. Uma sedação leve consequente de uma tentativa de suicídio é considerada superdosagem, enquanto que uma sedação mais profunda em um paciente pré-cirúrgico pode ser considerada satisfatória. A superdosagem é definida como uma sedação excessiva do SNC.
Devido à variabilidade dos efeitos, a sedação excessiva causada pelos BZDs pode manifestar-se de várias formas, inclusive como depressão respiratória, coma e morte. A superdosagem, mesmo com sedação excessiva, não é definida por exame quantitativo no sangue ou na urina; pacientes tolerantes podem ter exames excepcionalmente altos, ainda que apresentem um efeito pequeno. Outros pacientes podem apresentar sedação excessiva decorrente de fatores individuais, interação com medicamentos ou comorbidade.
Os mecanismos celulares subjacentes à dependência de BZDs não foram completamente esclarecidos. Demonstrou-se que os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) estão envolvidos na fisiopatologia de dependência e abstinência. O efeito inibitório dos ligantes de mGluR não seletivos sobre a atividade do adenilato ciclase foi diminuído em camundongos que apresentaram sinais de abstinência de BZD. Os níveis de expressão do RNAm de mGluR2 e mGluR3 foram reduzidos no córtex cerebral de camundongos pré-tratados com diazepam ou alprazolam. Portanto, uma redução na expressão das subunidades de mGluRs do grupo II pode estar envolvida no desenvolvimento da dependência de BZD.[18]
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