Etiologia
O cérebro das pessoas com DA tem excesso de peptídeos amiloides interneuronais (peptídeo beta-amiloide) por causa do excesso de produção ou da diminuição da eliminação de beta-amiloide. Isso leva à formação de oligômeros de amiloide densos, que são depositados como placas difusas. Esses oligômeros e placas causam um processo inflamatório por meio da ativação da microglia, formação de citocinas e ativação da cascata do complemento. A inflamação leva à formação de placas neuríticas, que causam lesão sináptica e neurítica e morte celular. No entanto, intervenções destinadas a prevenir o acúmulo de peptídeo beta-amiloide não demonstraram eficácia clínica na prevenção ou no retardamento da progressão da DA.[14]
A proteína precursora de amiloide e as proteínas dos genes das presenilinas 1 e 2 estão envolvidas na formação do peptídeo beta-amiloide; mutações de sentido incorreto desses genes são responsáveis pela maioria dos casos de DA de início precoce.[15]
A agregação da proteína tau anormalmente fosforilada, uma proteína associada a microtúbulos que estabiliza os microtúbulos na célula, é também observada nos cérebros de pessoas com DA. A tau se acumula nas massas intraneuronais conhecidas como emaranhados neurofibrilares e como neurite distrófica.
Há uma longa fase da DA pré-clínica em que os biomarcadores são mensuráveis (por exemplo, placa amiloide em exame de imagem, peptídeo beta-amiloide e tau fosforilada no líquido cefalorraquidiano, ou degeneração neuronal), seguida por um período de sintomas leves e, depois, pela doença completamente sintomática.[16][17][18][19][20] Neste modelo, as pessoas com biomarcadores positivos e cognição normal têm DA mesmo na ausência de sintomas. Este fato é clinicamente problemático, pois um subconjunto de pessoas permanece na fase prodrômica por longos períodos sem apresentar declínio cognitivo. Assim, este conceito se aplica apenas a um contexto de pesquisa como uma forma de identificar as pessoas com maior risco de declínio cognitivo e ajudar a avaliar e direcionar as terapias para este grupo de risco.
Fatores de estilo de vida como tabagismo, obesidade na meia-vida, dieta rica em gorduras saturadas, abstinência completa do álcool na meia-idade e consumo de >14 unidades de álcool por semana foram associados a maior risco de desenvolvimento da DA.[21][22][23][24] O consumo moderado de álcool (1-14 unidades/semana) pode proteger contra a demência.[21][24]
Vários outros possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da DA foram relatados, incluindo lesão cerebral traumática, perda auditiva, aumento do colesterol sérico, homocisteína sérica elevada e uso regular de anticonvulsivantes.[23][25][26][27][28][29]
Fisiopatologia
O exame macroscópico dos cérebros das pessoas com DA revela redução do peso cerebral: normalmente, 100-200 g abaixo da média, ou mais, dependendo da gravidade da doença. A atrofia cortical é aparente nas áreas temporal, frontal e parietal, enquanto o tálamo, o tronco encefálico, os hemisférios cerebelares e os núcleos da base geralmente parecem normais quanto ao tamanho e ao peso.
No exame microscópico, placas senis e emaranhados neurofibrilares são as características histopatológicas típicas observadas em estudos post mortem. As placas são compostas de beta-amiloides e são extracelulares, enquanto os emaranhados neurofibrilares são intracelulares e compostos de filamentos citoesqueléticos de tau hiperfosforilado. Essas mudanças geralmente estão presentes no hipocampo, amígdala, córtex e núcleo basal. A abundância de entrelaçamentos é aproximadamente proporcional à gravidade da doença clínica e ao declínio cognitivo.
Os possíveis mecanismos pelos quais o beta-amiloide induz lesão nas células cerebrais incluem deposição de cálcio intracelular, produção de radicais de oxigênio e de óxido nítrico, e processos inflamatórios.[30][31][32] Os neurônios colinérgicos são danificados no prosencéfalo, o que resulta na diminuição dos níveis de neurotransmissão colinérgica. Outros achados incluem a degeneração do locus cerúleo e dos núcleos de rafe, com subsequente deficiência nos neurotransmissores de serotonina, fator de liberação de corticotrofina, glutamato e noradrenalina (norepinefrina).
Classificação
Classificação de transtornos neurocognitivos maior e leve do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª ed., texto revisado (DSM-5-TR)[3][4]
O DSM-5-TR define os transtornos neurocognitivos maior e leve como sendo devidos a:
Doença de Alzheimer
Degeneração frontotemporal
Doença com corpos de Lewy
Doença vascular
Lesão cerebral traumática
Uso de substância/medicamento
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Doença de príon
Doença de Parkinson
Doença de Huntington
Outra afecção clínica
Múltiplas etiologias
Etiologia desconhecida.
A gravidade é definida para transtornos neurocognitivos maiores como leve, moderada ou grave; e a presença ou ausência de sintomas comportamentais e psicológicos também é especificada.
Critérios específicos relacionados ao transtorno neurocognitivo leve e/ou maior devido à doença de Alzheimer são fornecidos nos Critérios diagnósticos.
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