Abordagem
As metas do tratamento são baseadas na distribuição do envolvimento do órgão. O tratamento é voltado aos processos patológicos potencialmente reversíveis (por exemplo, inflamação ativa ou vasoconstrição) e tem como objetivo minimizar o comprometimento funcional do paciente.
A história médica, o exame físico, os exames laboratoriais e estudos de imagem que possibilitam o diagnóstico inicial fornecem muitas das informações necessárias para determinar a distribuição do envolvimento do órgão. Testes funcionais (por exemplo, testes de função pulmonar [TFPs]) e estudos de imagens adicionais (por exemplo, tomografia computadorizada [TC] de alta resolução e ecocardiografia) podem ser necessários para determinar a distribuição, gravidade e natureza dos processos relacionados à esclerodermia, antes de desenvolver um plano de tratamento.
É comum descrever os tratamentos para esclerodermia de acordo com o envolvimento do sistema. No entanto, uma vez que a esclerodermia pode se manifestar em uma variedade de sistemas corporais, os pacientes individuais podem precisar de tratamentos multimodais. É necessária a consulta com um especialista.
Fenômeno de Raynaud sem úlceras digitais
O tratamento do fenômeno de Raynaud é importante para evitar a progressão para a ulceração digital. O objetivo é a vasodilatação. O tratamento de primeira linha inclui evitar estímulos (por exemplo, clima frio). Outros métodos simples incluem:
Terapia de relaxamento
Exercícios para a mão
Biofeedback
Abandono do hábito de fumar
Não há evidências para essas medidas simples. Se as medidas conservadoras falharem, são adicionados os bloqueadores de canal de cálcio de di-hidropiridina. Os bloqueadores de canal de cálcio são um tratamento eficaz nesses pacientes.[25][26] Os agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina) ou para a redução da viscosidade do sangue (por exemplo, pentoxifilina) também podem ser usados isolados ou adicionados ao tratamento com um bloqueador dos canais de cálcio.
Os nitratos tópicos podem ser experimentados a seguir, nas pessoas com sintomas persistentes, em associação com qualquer terapia existente. No entanto, a combinação de agentes pode resultar em efeitos adversos inaceitáveis, particularmente a hipotensão. Isso pode exigir a descontinuação de um tratamento.
Fenômeno de Raynaud com desenvolvimento de úlcera digital
Se o fenômeno de Raynaud tornar-se mais grave e a ulceração digital ocorrer, vários tratamentos podem ser usados para promover a vasodilatação máxima. Além dos tratamentos mencionados acima, também estão incluídos:
Inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5)
Antagonistas dos receptores de endotelina 1
Agonistas da prostaciclina (no Reino Unido e Europa, os agonistas da prostaciclina são aprovados para esta indicação e podem ser usados antes do inibidor de PDE-5 ou AREs)
Geralmente, apenas um agente desses grupos é usado em um dado momento, pois uma combinação provavelmente será intolerável. O tratamento é fornecido por um especialista. Os medicamentos para o manejo do fenômeno de Raynaud com ulceração não são todos aprovados em certos países, mas são usados como padrão de cuidados. Esses agentes podem ser adicionados à terapia existente, mas é necessário observar a pressão arterial (PA) sistêmica com cuidado para evitar a hipotensão.
Os inibidores da PDE-5 parecem ter eficácia moderada, mas significativa, no fenômeno de Raynaud secundário.[26][27] A sildenafila pode ser útil para diminuir o desenvolvimento de novas úlceras.[28] Algumas evidências dão suporte ao uso de bosentana (um antagonista do receptor de endotelina 1), particularmente em pessoas com úlceras múltiplas ou recorrentes.[29] Os testes da função hepática devem ser monitorados frequentemente, durante todo o tratamento, em pessoas que recebam terapia com antagonista do receptor de endotelina 1.
Agonistas da prostaciclina, como iloprosta (inalado ou por infusão intravenosa), epoprostenol (infusão intravenosa) ou treprostinila (infusão subcutânea ou intravenosa) podem ser usados.[30] O epoprostenol intravenoso pode ser adequado para o tratamento de curto prazo se outras medidas falharem e o iloprosta intravenoso não estiver disponível. Um monitoramento cuidadoso e rigoroso da pressão arterial e da frequência cardíaca é necessário durante a titulação da infusão. Os efeitos adversos são cefaleia e náuseas. Uma infusão de curto prazo não deve ser administrada em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, pois essa afecção pode piorar abruptamente uma vez que a infusão seja interrompida.
O tratamento da ferida da ulceração é necessário, junto com o manejo da dor.[31] Paracetamol ou tramadol pode ser usado inicialmente. O uso de narcóticos deve ser evitado se possível, mas pode se tornar necessário. Qualquer infecção secundária complicadora exige tratamento imediato com antibióticos.
A simpatectomia digital é o tratamento de último recurso em pessoas com fenômeno de Raynaud grave com ulceração. O procedimento é difícil nesta população de pacientes. Ele deve ser realizado apenas por cirurgiões experientes no manejo de pacientes com esclerodermia.
Envolvimento generalizado da pele (por exemplo, ressecamento, espessamento, prurido)
Os emolientes são usados para tratar o ressecamento da pele, mas os cremes devem ser usados com frequência e podem ter um efeito limitado. A ciclofosfamida foi o único agente que demonstrou algumas evidências de benefícios para a melhora no espessamento da pele.[32][33] A seleção cuidadosa de pacientes com doença difusa inicial e rapidamente progressiva pode ter a razão mais alta de risco/benefício. Esses pacientes devem ser encaminhados ao especialista em esclerodermia para as decisões sobre o tratamento. A razão de risco/benefício precisa ser considerada com cuidado em cada paciente. No entanto, em uma reanálise de um ensaio clínico de metotrexato versus placebo, o uso do metotrexato foi associado à melhora nos escores de pele e à avaliação global física.[34] Para pacientes com grave comprometimento de pele e doença interna de órgão, particularmente doença pulmonar intersticial, quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de células-tronco demonstrou melhorar a sobrevida livre de eventos em longo prazo. No entanto, essa abordagem terapêutica está associada a uma maior mortalidade relacionada ao tratamento que a ciclofosfamida intravenosa isolada no primeiro ano após o tratamento.[35]
O prurido pode causar desconforto no início da doença, antes do surgimento do espessamento da pele. Os tratamentos usados incluem emolientes, corticosteroides tópicos e corticosteroides orais de baixa dose. Os anti-histamínicos orais geralmente oferecem benefício limitado. Esse sintoma geralmente melhora com o tempo.
Envolvimento gastrointestinal
A pirose e a disfagia estão entre os sintomas mais comuns descritos na esclerodermia. A alteração da motilidade esofágica e a incompetência do esfíncter esofágico inferior podem ser observadas. O tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é importante, tanto para o conforto do paciente como para evitar complicações como estenose, úlceras esofágicas, metaplasia de Barrett e pneumonite de aspiração. Os inibidores da bomba de prótons são essenciais para o tratamento eficaz. Os sintomas leves são tratados com inibidores da bomba de prótons. Modificações do estilo de vida também são recomendadas, incluindo recomendações para:
Evitar alimentar-se 2 a 3 horas antes de deitar
Evitar tomar cafeína e bebidas carbonatadas
Eleve a cabeceira da cama
Se houver náuseas, distensão abdominal pós-prandial e saciedade precoce, a gastroparesia e/ou a alteração da motilidade intestinal são prováveis. Isso pode ser avaliado com um estudo de esofagografia baritada. Agentes pró-motilidade como eritromicina de dose baixa, azitromicina ou domperidona podem ser úteis.[36] Após uma revisão europeia, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e a European Medicines Agency publicaram recomendações sobre o uso de domperidona. A revisão demonstrou que o medicamento está associado a um risco ligeiramente aumentado de efeitos cardíacos com potencial risco de vida. Como consequência, as agências recomendam que a domperidona seja usada apenas no tratamento de sintomas de náuseas e vômitos e não mais para o tratamento de afecções como pirose, distensão abdominal ou desconforto estomacal. Os riscos e benefícios devem ser levados em consideração antes do uso desse medicamento para essa indicação off-label. Ele deve ser usado na mínima dose eficaz pela menor duração possível, e a duração máxima do tratamento geralmente não deve ultrapassar 1 semana. A nova dose máxima recomendada para adultos é 30 mg/dia. A domperidona é contraindicada em pacientes com comprometimento hepático grave ou doença cardíaca subjacente. Ela não deve ser administrada com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou que inibem a CYP3A4.[37] A octreotida é usada nos casos graves que não respondem a outros agentes pró-motilidade. As possíveis desvantagens incluem efeitos inibidores no esvaziamento gástrico, secreção pancreática e contratilidade da vesícula biliar. A metoclopramida não é mais recomendada pela European Medicines Agency para o tratamento de afecções crônicas como a gastroparesia.[38]
As complicações da perda de peso não intencional com diarreia são um sinal de supercrescimento bacteriano e má absorção e devem ser tratadas com antibióticos.[36] As opções incluem cefalexina associada a metronidazol, tetraciclinas, amoxicilina/ácido clavulânico, rifaximina, nitazoxanida, cloranfenicol ou ciprofloxacino.[36]
Os antibióticos fluoroquinolonas sistêmicos, como ciprofloxacino, podem causar eventos adversos graves, incapacitantes e potencialmente duradouros ou irreversíveis. Isso inclui, mas não está limitado a: tendinopatia/ruptura de tendão; neuropatia periférica; artropatia/artralgia; aneurisma e dissecção da aorta; regurgitação da valva cardíaca; disglicemia; e efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo convulsões, depressão, psicose e pensamentos e comportamento suicidas.[39]
Restrições de prescrição aplicam-se ao uso de fluoroquinolonas e essas restrições podem variar entre os países. Em geral, o uso de fluoroquinolonas deve ser restrito apenas em infecções bacterianas graves e de risco de vida. Algumas agências regulatórias também podem recomendar que eles sejam usados apenas em situações em que outros antibióticos comumente recomendados para a infecção sejam inadequados (por exemplo, resistência, contraindicações, falha do tratamento, indisponibilidade).
Consulte as diretrizes locais e o formulário de medicamentos para obter mais informações sobre adequação, contraindicações e precauções.
Pacientes diagnosticados com ectasia vascular antral gástrica precisam de encaminhamento e manejo em um centro especializado. Eles podem precisar de transfusões episódicas em alguns casos crônicos, porém o sangramento raramente é agudo e maciço. A coagulação endoscópica com sonda de calor, sonda de ouro, coagulação por plasma de argônio ou laserterapia oblitera a ectasia vascular e pode reduzir o grau de sangramento.
Envolvimento musculoesquelético (crepitações tendíneas, sinovite e miopatia)
O tratamento da sinovite e das crepitações com metotrexato semanal e prednisolona de dose baixa pode ser bastante eficaz. O metotrexato pode ser problemático em pacientes com doença pulmonar intersticial e deve ser usado com cuidado. Embora as complicações pulmonares sejam incomuns, o metotrexato poderia causar confusão diagnóstica neste cenário. O leflunomida, outro medicamento modificador da doença, é uma alternativa em pacientes com doença pulmonar.
Outra manifestação musculoesquelética da esclerodermia é a miosite inflamatória, que é diferenciada da miopatia da esclerodermia pela presença de fraqueza (geralmente nos músculos proximais) e achados anormais na eletromiografia/estudo de condução nervosa e biópsia do músculo. O tratamento para a miosite inflamatória inclui corticoterapia. Um agente para poupar corticosteroides, como o metotrexato, pode ser adicionado, se necessário. O encaminhamento deve ser feito a um especialista em esclerodermia.
O tratamento da artrite inflamatória ocorre, como em outras formas de artrite inflamatória, com agentes como metotrexato e corticosteroides de dose baixa.
Doença pulmonar intersticial
Qualquer paciente com evidência de doença pulmonar deve ser encaminhado a um especialista para avaliar a doença pulmonar progressiva. Nem todos os pacientes de esclerodermia com doença pulmonar restritiva inicial vão evoluir. Nenhum tratamento é necessário com resultados estáveis da função pulmonar.
Uma TC de alta resolução do tórax inicial deve ser realizada para estabelecer o diagnóstico de doença pulmonar intersticial e pode ser repetida se os volumes pulmonares ou o status funcional estiverem diminuindo.[17]
Se a doença pulmonar intersticial ativa se desenvolver (indicada na TC de alta resolução), deve-se iniciar a terapia de imunomodulação.
As opções de primeira linha preferidas incluem micofenolato, tocilizumabe e rituximabe. As opções de tratamento adicionais incluem ciclofosfamida, nintedanibe e azatioprina.[40][41]
Para pacientes que apresentam evolução da doença apesar do tratamento inicial, deve-se considerar a adição de um tratamento ou a mudança de tratamento.[40]
As terapias estão listadas em ordem de recomendação, mas as decisões relativas ao tratamento devem basear-se em considerações clínicas específicas.[40] A decisão de mudar o tratamento ou adicionar à terapia inicial depende da terapia inicial usada e da terapia considerada para adição.[40] A ciclofosfamida normalmente não é usada em combinação com outras terapias, enquanto outras podem ser usadas individualmente ou em combinação.
As terapias de segunda linha podem incluir micofenolato, rituximabe, nintedanibe, tocilizumabe, ciclofosfamida ou encaminhamento para transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e/ou transplante de pulmão.[40]
A decisão sobre o uso de nintedanibe em vez de imunossupressão como segunda linha depende do ritmo de progressão e da quantidade de doença fibrótica, ou da presença de um padrão de pneumonia intersticial usual na TC do tórax.[40]
O tratamento com imunossupressão deve ser ponderado contra os riscos significativos da terapia: principalmente, o risco elevado de infecções. É melhor que o caso seja avaliado por um especialista. Se a ciclofosfamida for usada, a broncoscopia pode ser necessária antes do início do tratamento, para descartar infecção. Além disso, a contagem leucocitária deve ser monitorada duas semanas após a infusão de ciclofosfamida, e a análise da urina deve ser monitorada quanto ao desenvolvimento de hematúria.[42]
Micofenolato
Micofenolato é recomendado acima de todos os outros tratamentos para pacientes com esclerose sistêmica e doença pulmonar intersticial, pois tem as melhores evidências de benefícios para essa indicação.[40][41][42][43] Embora efeitos adversos gastrointestinais sejam comuns, ele pode ser mais bem tolerado que a ciclofosfamida.[44][45]
Tocilizumabe
O tocilizumabe, um anticorpo monoclonal antagonista do receptor de interleucina-6, foi aprovado especificamente nos EUA para o tratamento de adultos com doença pulmonar intersticial relacionada à ES. Em um estudo de fase 3 randomizado e duplo-cego, o tocilizumabe pareceu preservar a função pulmonar em pacientes com doença pulmonar intersticial relacionada à ES inicial e níveis elevados de reagentes de fase aguda.[46] Este foi, no entanto, um endpoint secundário; o endpoint primário de fibrose cutânea não foi atingido.
Rituximabe
O rituximabe é um anticorpo monoclonal direcionado contra o antígeno CD20 na superfície dos linfócitos B. Em um estudo observacional, pacientes com doença pulmonar intersticial relacionada à ES que receberam rituximabe demonstraram melhora da capacidade vital forçada (CVF) aos 2 e 7 anos de tratamento em comparação com a linha basal e o grupo de controle padrão do tratamento.[47]
Ciclofosfamida
A ciclofosfamida foi considerada benéfica, mas está associada a efeitos adversos significativos.[33][48] As decisões sobre o início da ciclofosfamida devem ser tomadas por um especialista em esclerodermia. A broncoscopia pode ser necessária antes do início do tratamento para descartar a infecção. A contagem de leucócitos deve ser monitorada duas semanas após a infusão de ciclofosfamida; a análise da urina deve ser monitorada para o desenvolvimento de hematúria.
Nintedanibe
Nintedanibe é um inibidor de tirosina quinase aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de adultos com doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (ES) para retardar o declínio na função pulmonar. O nintedanibe é o único medicamento especificamente aprovado para esta indicação. Não é um imunossupressor, como outros medicamentos recomendados para doença pulmonar intersticial.
O nintedanibe demonstrou reduzir o declínio funcional e a progressão da doença na fibrose pulmonar idiopática, com relatos de eficácia na doença pulmonar intersticial relacionada com a esclerose sistêmica (ES).[49][50] Em um ensaio randomizado de fase 3, realizado com 576 pacientes com doença pulmonar intersticial associada a esclerose sistêmica, o declínio anual da CVF diminuiu com o nintedanibe em comparação com o placebo, mas não foi encontrada nenhuma diferença significativa em nenhuma outra manifestação da ES.[50] Análises post-hoc indicaram que menos pacientes randomizados para receberem o nintedanibe apresentaram uma diminuição da CVF ≥3.3% prevista em comparação com o placebo (diferença clinicamente importante minimamente proposta para o agravamento da CVF; 34.5% vs. 43.8%); mais pacientes que receberam nintedanibe apresentaram um aumento da CVF ≥3.0% do previsto (23.0% vs. 14.9%).[51]
Azatioprina
Azatioprina não é a opção de primeira linha preferida, mas pode ser usada como terapia de primeira linha se as opções preferidas não forem adequadas.[40]
Encaminhamento para transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e/ou transplante de pulmão
O encaminhamento para o transplante de pulmão deve ser feito para um envolvimento pulmonar que não cede ao tratamento. As taxas de sobrevida após o transplante pulmonar são semelhantes a aquelas de fibrose pulmonar idiopática e hipertensão pulmonar (sobrevida de 50% a 60% em 5 anos).[52][53]
Corticosteroides
Corticosteroides não são recomendados para o tratamento da doença pulmonar intersticial em pacientes com esclerose sistêmica.[40]
Envolvimento renal
A doença renal grave e com risco de vida se desenvolve em 10% a 15% dos pacientes com esclerodermia e foi a maior causa de mortalidade antes da introdução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). Os pacientes com maior risco são aqueles com doença difusa inicial. A consulta a um reumatologista/especialista em esclerodermia e um nefrologista é exigida se houver suspeita de crise renal esclerodérmica. Os pacientes com doença difusa inicial devem receber instruções rigorosas sobre o monitoramento da pressão arterial, pois o início precoce do tratamento é essencial para impedir a insuficiência renal irreversível.[54]
A crise renal esclerodérmica é caracterizada por:
Início de insuficiência renal aguda
Hipertensão moderada ou acentuada de início abrupto
Sedimento urinário frequentemente normal, ou que revela apenas proteinúria leve com algumas células ou cilindros
Anemia hemolítica microangiopática.
A hipertensão é tratada com inibidores da ECA, ajustada até a dose máxima permitida e tolerada. Uma leve diminuição na taxa de filtração glomerular (cerca de 10%) com o início do tratamento com o inibidor da ECA não deve causar alarme nem a descontinuação do tratamento. O objetivo é estabelecer uma pressão arterial (PA) absolutamente normal, para otimizar as chances de recuperação renal. Os inibidores da ECA são muito eficazes na redução da PA, porém outros agentes anti-hipertensivos podem ser adicionados após a administração máxima de inibição da ECA. Há muitos e variados agentes que podem ser usados. Mais especificamente, os bloqueadores de canal de cálcio são apropriados; geralmente um antagonista do receptor de angiotensina II deve ser evitado, junto com a dose máxima do inibidor de ECA, para evitar hipercalemia. Os betabloqueadores não seletivos também devem ser evitados, pois podem piorar o fenômeno de Raynaud. A prednisona (prednisolona) (15 mg/dia ou mais) foi associada a aumento de risco de crise renal. Portanto, deve ser evitada, se possível.[55][56]A ciclosporina também foi relatada como fator desencadeante de crise renal, portanto seu uso também deve ser evitado em todas as pessoas com esclerodermia.
A crise renal normotensa pode ocorrer em uma minoria dos pacientes e tende a ser menos passível de uma intervenção bem-sucedida.[55][57][58]
Derrame pericárdico ou tamponamento cardíaco
Derrames pericárdicos pequenos e assintomáticos podem ocorrer se houver envolvimento cardíaco, e devem ser observados. A prednisolona oral deve ser administrada para pacientes com derrames pericárdicos causando sintomas acentuados. Esses pacientes correm o risco de evoluir para tamponamento cardíaco. Eles precisam do monitoramento rigoroso da PA e da função renal, porque a crise renal esclerodérmica pode ser precipitada por corticosteroides em altas doses. Os inibidores da ECA podem ser instituídos para impedir a crise renal esclerodérmica. Os pacientes com tamponamento devem receber uma janela pericárdica e corticosteroides sistêmicos.
Hipertensão arterial pulmonar
As complicações muitas vezes exigem manejo simultaneamente ao tratamento geral e devem ser monitoradas. Particularmente importantes são a identificação precoce e o manejo da hipertensão da artéria pulmonar.
A identificação precoce da hipertensão pulmonar é crucial, com ecocardiogramas periódicos para o rastreamento nos pacientes adequados e cateterismo cardíaco direito para confirmar o diagnóstico. Múltiplos tratamentos estão disponíveis atualmente, incluindo antagonistas receptores da endotelina (bosentana, ambrisentana, macitentana), inibidores da fosfodiesterase-5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila), riociguate e agonistas da prostaciclina (iloprosta, treprostinila, epoprostenol).[59][60][61][62][63] Algumas medicações para hipertensão arterial pulmonar demonstraram melhorar o tempo da caminhada de 6 minutos e/ou tempo de piora clínica.[64] A oxigenoterapia também pode ser exigida. Os pacientes que não responderem ao tratamento médico devem ser encaminhados a um transplante pulmonar duplo.[52]
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