Etiologia
Atualmente, sua etiologia é desconhecida. No entanto, vários fatores etiológicos foram sugeridos.
Genética: <5% dos gêmeos monozigóticos e dizigóticos são clinicamente concordantes para a esclerose sistêmica. A maioria dos gêmeos monozigóticos é concordante quanto ao fator antinuclear. Uma predisposição genética foi sugerida após um estudo em gêmeos monozigóticos e um estudo que mostrou a prevalência elevada da doença entre parentes de primeiro grau dos probandos.[8][9][10] A associação de polimorfismos do antígeno leucocitário humano também foi descrita.[11] Polimorfismos genéticos de vários genes candidatos também foram identificados (IL1A, AIF-1, PTPN22 e MIF).
Imunologia: cerca de 90% dos pacientes têm fator antinuclear (FAN) positivo pela imunofluorescência indireta. Nesse grupo, há subconjuntos de autoanticorpos mutuamente exclusivos associados a fenótipos clínicos distintos:
O anticorpo antitopoisomerase I (anti-Scl 70) é observado em cerca de 20% dos casos e associado a um risco elevado de doença pulmonar intersticial e a envolvimento difuso da pele
O anticorpo antiácido ribonucleico (RNA) de polimerase III (também em cerca de 20% dos casos) é associado à crise renal
Os anticorpos anticentrômeros (20% a 25% dos casos) estão associados ao envolvimento limitado da pele e a um prognóstico geral melhor
Os demais 40% têm esclerodermia, mas não possuem um autoanticorpo específico de esclerodermia identificado até o momento.
Ambiental: vários fatores foram postulados como tendo uma associação com a esclerodermia, incluindo exposição à poeira de sílica e vários solventes, mas nenhum vínculo claro foi identificado.[12]
Fisiopatologia
A fisiopatologia precisa é desconhecida, mas muitos modelos foram postulados. Os principais componentes incluem:
Vasculopatia
Fibrose
Ativação do sistema imunológico com autoimunidade.
A vasculopatia periférica é tratada pelos bloqueadores do canal de cálcio e outros vasodilatadores. Os imunomoduladores são direcionados à fibrose e à ativação do sistema imunológico. Foi demonstrado que a ciclofosfamida diminui a progressão da fibrose pulmonar na esclerodermia inicial.
No início da evolução da doença, ocorrem a ativação do sistema imunológico, a ativação e o dano das células endoteliais e a ativação dos fibroblastos. A seleção e a ativação da subpopulação de fibroblastos hiperproliferativos também são implicadas. Essas células, que produzem altos níveis de colágeno, são super-representadas na esclerodermia.
As células T ativadas promovem a atividade da doença produzindo citocinas pró-fibróticas. Uma variedade diversa de citocinas é capaz de induzir, in vitro, o fenótipo do fibroblasto da esclerodermia de proliferação e da função sintética potencializadas. As citocinas consideradas envolvidas na potencialização da síntese da matriz incluem:
Fator B de crescimento de transformação
Leucotrieno B4
Interleucinas 1, 4 e 6
Interferonas do tipo 1.
A down-regulation das citocinas envolvidas na inibição do crescimento ou síntese inclui:[13]
Gamainterferona
Fator de necrose tumoral alfa
Fator de crescimento do fibroblasto
Fator de crescimento endotelial
Interleucina-8.
Há um grande interesse no desenvolvimento do tratamento anticitocinas para a esclerodermia, mas não houve ensaios clínicos bem-sucedidos até hoje.
Classificação
Critérios de classificação da esclerose sistêmica da American College of Rheumatology e da European League Against Rheumatism[1]
Esses critérios são aplicáveis a qualquer paciente considerado para a inclusão em um estudo da esclerose sistêmica.
Esses critérios não são aplicáveis a pacientes com um distúrbio semelhante a esclerose sistêmica que melhor explique as suas manifestações, como fibrose esclerosante nefrogênica, escleredema diabeticorum, escleromixedema, eritromelalgia, porfiria, líquen escleroso, doença do enxerto contra o hospedeiro e quiroartropatia diabética. Pacientes com "espessamento da pele que poupa os dedos" também não são classificados como tendo esclerose sistêmica.
Esses critérios mostraram ser mais sensíveis para a classificação de esclerose sistêmica em comparação com os critérios de classificação do American College of Radiology de 1980, principalmente pacientes com esclerose sistêmica (ES) precoce.[2][3]
Critérios: adicione o peso máximo (pontuação) em cada uma das categoria a seguir para calcular a pontuação total. Pacientes com uma pontuação total de 9 ou mais são classificados como tendo esclerose sistêmica definitiva. Pacientes com uma pontuação total de 6-8 podem ser considerados como tendo provável esclerodermia, embora essa classificação não tenha sido avaliada.
Espessamento da pele dos dedos de ambas as mãos com extensão proximal às articulações metacarpofalângicas (9)
Espessamento da pele dos dedos (conte apenas a maior pontuação)
dedos edemaciados (2)
dedo inteiro, distal à metacarpofalângica (4)
Lesões das pontas dos dedos (conte apenas a maior pontuação)
úlceras das pontas dos dedos (2)
cicatrizações atróficas (3)
Telangiectasia (2)
Capilares anormais da dobra ungueal (2)
Hipertensão arterial pulmonar e/ou doença pulmonar intersticial (2)
Fenômeno de Raynaud (3)
Anticorpos relacionados à esclerodermia (qualquer um entre anticentrômeros, antitopoisomerase I [anti-ScL 70], antiácido ribonucleico [RNA] polimerase III) (3)
Definição dos itens dos critérios para classificação da esclerose sistêmica[1]
Espessamento da pele: espessamento ou endurecimento da pele não causado por cicatrização após lesão, trauma etc.
Dedos edemaciados: dígitos edemaciados; um aumento difuso, geralmente não atrófico, na massa dos tecidos moles dos dígitos que se estende além dos limites da cápsula articular. Os dígitos normais são afilados distalmente, com os tecidos seguindo os contornos das estruturas articulares e ósseas digitais. A edemaciação dos dígitos oblitera esses contornos. Não causado por outros motivos, como dactilite inflamatória.
Úlceras das pontas dos dedos ou cicatrizações atróficas: úlceras ou cicatrizes na articulação interfalangiana proximal (IFP) ou distais a ela não atribuídas a trauma. Cicatrizes atróficas digitais são áreas deprimidas nas pontas dos dedos como resultado de isquemia e não de traumas ou causas exógenas
Telangiectasia: telangiectasias em um padrão relacionado à esclerodermia são redondas e bem demarcadas, e são encontradas nas mãos, nos lábios, dentro da boca e/ou grandes telangiectasias foscas. Telangiectasias são vasos sanguíneos visíveis, maculares, dilatados e superficiais, que se esvaziam quando são pressionados com um dedo e enchem lentamente quando são soltos. Elas são distinguíveis das aranhas vasculares de rápido enchimento com arteríola central e dos vasos superficiais dilatados.
Padrão capilar de dobra ungueal anormal compatível com esclerose sistêmica: capilares aumentados e/ou perda capilar com ou sem hemorragias pericapilares na dobra ungueal e podem ser observadas na cutícula.
Hipertensão arterial pulmonar: hipertensão arterial pulmonar diagnosticada por cateterismo cardíaco direito, de acordo com as definições padrão.
Doença pulmonar intersticial: fibrose pulmonar na tomografia computadorizada (TC) de alta resolução ou na radiografia torácica, mais acentuada nas porções basilares dos pulmões, ou presença de estertores em velcro na ausculta não decorrentes de outra causa, como insuficiência cardíaca congestiva.
Fenômeno de Raynaud: autorrelatado ou relatado por um médico com alteração de cores de pelo menos 2 fases no(s) dedo(s) e frequentemente no(s) artelho(s); consiste em palidez, cianose e/ou hiperemia reativa em resposta a exposição ao frio ou emoções; geralmente uma das fases é palidez.
Anticorpos específicos para esclerodermia: anticorpos anticentrômeros ou padrão de centrômero no teste do fator antinuclear (FAN); anticorpos antitopoisomerase I (anticorpos anti-Scl70); ou anticorpos anti-RNA polimerase III. Positivo, de acordo com os padrões locais de laboratório.
Classificação de LeRoy para esclerodermia de acordo com a extensão do envolvimento da pele[4]
Esclerose sistêmica cutânea difusa: espessamento da pele nos membros proximais ou no tronco além da face e extremidades distais.
Esclerose sistêmica cutânea limitada: espessamento da pele limitado a locais distais aos cotovelos e joelhos, mas também pode envolver a face.
Sine esclerodermia: envolvimento característico do órgão interno junto a anormalidades vasculares e sorológicas, porém sem o espessamento clinicamente detectável da pele; estima-se que constitua <5% de todos os casos.
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