Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

fase crônica

1ª linha – inibidor de tirosina quinase (TKI)

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AGUDA
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fase crônica
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primeira apresentação
1ª linha – 

inibidor de tirosina quinase (TKI)

Os pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) devem ser encaminhados a um especialista em hematologia/oncologia para o manejo da doença.

Os objetivos do tratamento são atingir resposta hematológica completa, resposta molecular precoce (RMP), resposta citogenética completa (RCC), resposta molecular maior (RMM) e resposta molecular profunda (RMPF). Quando viável e desejada, a remissão livre de tratamento (RLT) pode ser tentada para pacientes selecionados com RMPF estável.

O tratamento pode não atingir todos esses objetivos. Os objetivos mais importantes são prevenir a progressão para a fase acelerada ou blástica, e atingir uma RCC ou RMM. Embora a RMM seja superior à RCC (ou seja, indique uma melhor resposta ao tratamento), a melhora da sobrevida global não foi demonstrada em pacientes com RMM em comparação com aqueles com RCC estável.[5][47] As metas devem ser individualizadas; por exemplo, uma resposta ideal de RCC a 12 meses pode ser apropriada se o objetivo for a sobrevida em longo prazo; uma resposta de RMM a 12 meses pode ser escolhida se o objetivo for a RLT.

Uma avaliação de risco é recomendada antes de se iniciar a terapia com TKI nos pacientes com LMC em fase crônica. Os escores European treatment and outcome study long-term survival (ELTS), Sokal e Hasford (Euro) usam fatores prognósticos para estratificar os pacientes em de risco baixo, médio e alto.[4][5][9][10] European LeukemiaNet: chronic myeloid leukemia (CML) Opens in new window [ Escore EUTOS de sobrevida em longo prazo (ELTS) Opens in new window ] [ Escore Sokal para leucemia mieloide crônica Opens in new window ]

Observe que os escores Sokal e Hasford foram desenvolvidos antes que o tratamento com TKI estivesse disponível.

O imatinibe, um TKI de primeira geração, é bem tolerado e continua a ser um tratamento inicial padrão.[50][51][52] O imatinibe é a opção preferencial para os pacientes com escore de baixo risco, e tem um perfil de toxicidade superior aos TKIs de segunda geração, tornando-o uma opção adequada para os pacientes idosos com comorbidades (por exemplo, doença cardiovascular).[5]

A taxa de sobrevida global (≥10 anos de acompanhamento) é superior a 80%.[52][53][54] A progressão normalmente ocorre nos primeiros 2 a 4 anos após o início da terapia.[2][3][52][54] Existe um risco de 7% de progressão da doença para a fase acelerada ou blástica nos primeiros 5 anos.[3][52]

Bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe (TKIs de segunda geração) e asciminibe (um TKI BCR::ABL de última geração) podem ser usados para tratamento inicial em todos os escores de risco ou como terapia de segunda linha (por exemplo, se o paciente for intolerante ou sem resposta clínica ao tratamento inicial com imatinibe ou se a resposta ao imatinibe for insatisfatória).[5][55][56][57][58][59][60] Embora o bosutinibe seja aprovado para tratamento inicial, muitos especialistas reservam o tratamento com bosutinibe para pacientes que são intolerantes ou que não apresentam resposta clínica a outros TKIs.

O uso de TKIs de segunda geração e asciminibe como terapia de primeira linha para a LMC em fase crônica pode induzir respostas moleculares iniciais e importantes mais rápidas e mais frequentes do que o imatinibe, e pode estar associado a menos transformações para fase acelerada ou crise blástica.[55][59][61][62][63][64][65][66] Os benefícios dos TKIs de segunda geração são equilibrados por efeitos adversos mais intensos e potencialmente mais graves.

O asciminibe tem um mecanismo de ação novo, visando especificamente o bolso de miristoil do ABL, e é ativo contra a maioria dos mutantes resistentes do domínio quinase BCR::ABL1, incluindo T315l. O asciminibe como terapia de primeira linha para LMC em fase crônica pode resultar em uma taxa maior de resposta molecular importante do que o imatinibe ou os TKIs de segunda geração.[59] Os eventos adversos com o asciminibe parecem ser reduzidos em comparação com outros TKIs.[67][68] Em um estudo de fase 3, eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento foram menos frequentes com asciminibe (4.5%) em comparação com imatinibe (11.1%) e TKIs de segunda geração (9.8%).[59]

Os TKIs de segunda geração e o asciminibe são preferenciais para os pacientes com escores de risco médio ou alto, que se beneficiarão mais com resultados rápidos e menor progressão.[5] Eles podem ser uma boa opção para os pacientes mais jovens se a RLT for uma meta, e para as mulheres em idade fértil que precisarão descontinuar o tratamento com TKI se tentarem engravidar.

A escolha entre um TKI de segunda geração e o asciminibe deve ser baseada nas diferenças no perfil de toxicidade e na presença de comorbidades.[5] Asciminibe, bosutinibe ou nilotinibe podem ser preferenciais para pacientes com doença pulmonar ou com risco de derrame pleural; para pacientes com doença cardiovascular ou hipertensão, bosutinibe ou dasatinibe devem ser considerados.[5]

Evidências limitadas sugerem que estratégias de baixa dose e redução de dose podem reduzir a toxicidade dos TKIs de segunda geração, mantendo a eficácia; no entanto, estratégias ideais não foram estabelecidas.[5][31]

O dasatinibe em baixas doses foi sugerido como uma opção de tratamento de primeira linha para pacientes idosos com LMC e para pacientes que desenvolvem intolerância clinicamente significativa a doses padrão de dasatinibe.[5][31][90][91][92]

Para a maioria dos pacientes com LMC, a terapia com TKI deve ser continuada indefinidamente se houver resposta e o tratamento for bem tolerado. No entanto, para pacientes altamente selecionados que tiverem mantido uma RMPF estável durante pelo menos 2 anos, a descontinuação do tratamento com TKI pode ser considerada sob rigorosa supervisão médica especializada e após discussão detalhada com o paciente.[5][6]

Entre 40% e 60% dos pacientes que descontinuam os TKI após >2 anos de RMPF durável mantêm uma remissão sem tratamento bem-sucedida, aumentando para mais de 80% após >5 anos de RMPF durável.[78][79][80] As diretrizes incluem critérios para a descontinuação do TKI e recomendações para monitoramento frequente.[5][6] A terapia com TKI deve ser retomada imediatamente nos pacientes com recidiva; mais de 90% recuperam a RMPF após reiniciarem a terapia com TKI.[6]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

nilotinibe

ou

bosutinibe

ou

asciminibe

1ª linha – inibidor de tirosina quinase (TKI) alternativo

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fase crônica
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resistência à terapia inicial
1ª linha – 

inibidor de tirosina quinase (TKI) alternativo

A resistência à terapia com TKI pode se desenvolver devido a mutações pontuais no domínio quinase BCR::ABL1, mutações compostas BCR::ABL1 ou por outros motivos.[5] Os pacientes com doença resistente podem não responder à terapia primária, ter uma resposta insatisfatória ou perder a resposta inicial.

O monitoramento dos níveis de transcrição de BCR::ABL1 (usando uma escala internacional [EI]) para marcos de resposta ao tratamento em 3 meses, 6 meses e 12 meses ajuda a orientar decisões sobre manter ou alterar o tratamento. Uma abordagem individualizada, levando em consideração o contexto clínico, é recomendada quando os marcos não são alcançados.[31][69] Considere a adesão do paciente à terapia e o papel potencial das interações medicamentosas nos pacientes com resposta insatisfatória.[5]

A resistência ao TKI, definida como BCR::ABL1 >10% em 6 meses ou mais, indica a necessidade de mudança para um TKI alternativo (e avaliação do paciente para transplante de células-tronco hematopoiéticas [TCTH] alogênico). Deve-se considerar a análise mutacional do domínio quinase BCR::ABL1 para ajudar a orientar mudanças no tratamento (por exemplo, troca para um TKI diferente).[5][38][70]

Para pacientes com resistência ao imatinibe, é recomendado mudar para um TKI alternativo. A escolha do tratamento leva em consideração a condição da mutação na quinase BCR::ABL1. O dasatinibe, o nilotinibe e o bosutinibe são ativos contra muitos mutantes do domínio quinase BCR::ABL1 resistentes ao imatinibe (exceto o T315l). O asciminibe é ativo contra T315l (que confere resistência ao imatinibe, bosutinibe, dasatinibe e nilotinibe) e à maioria dos outros mutantes resistentes do domínio quinase BCR::ABL1.[5] A dosagem do asciminibe difere para a dos casos com mutação T315I versus sem mutação T315I.

Para pacientes com resistência a um TKI de segunda geração ou asciminibe: um TKI alternativo (diferente de imatinibe) é recomendado para pacientes com LMC em fase crônica resistente ao tratamento que tenham uma mutação BCR::ABL1 identificável que confere resistência à terapia com TKI. O asciminibe é recomendado para pacientes com doença em fase crônica e mutação T315l.[5][67][71] O TKI de terceira geração, ponatinibe, é recomendado se o paciente não tiver mutações BCR::ABL1 identificáveis.[5] O ponatinibe também é uma opção para pacientes com a mutação T315l e/ou com resistência ou intolerância a pelo menos dois TKIs anteriores.[5][72][73]

O ponatinibe é ativo contra a maioria dos mutantes do domínio quinase BCR::ABL1 resistentes, incluindo o T315l.[5]

O ponatinibe está associado a um risco significativo de eventos vasculares graves, insuficiência cardíaca, pancreatite e hepatotoxicidade (de quase 30% no estudo de fase 2).[74] Foram relatados casos pós-comercialização de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SEPR).[75] O ponatinibe deve ser interrompido imediatamente se a PRES for confirmada e uma decisão de reiniciar a sua administração deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício. Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco cardiovascular, e adequadamente aconselhados sobre os riscos associados à terapia com ponatinibe.[75] Um esquema de dosagem ajustado à resposta deve ser usado para reduzir o risco de efeitos adversos (incluindo riscos cardiovasculares) e melhorar a tolerabilidade.[5][76][77]

Para a maioria dos pacientes com leucemia mieloide crônica, a terapia com TKI deve ser continuada indefinidamente se houver resposta e o tratamento for bem tolerado. No entanto, para pacientes altamente selecionados que tiverem mantido uma RMPF estável durante pelo menos 2 anos, a descontinuação do tratamento com TKI pode ser considerada sob rigorosa supervisão médica especializada e após discussão detalhada com o paciente.[5][6]

Entre 40% e 60% dos pacientes que descontinuam os TKI após >2 anos de RMPF durável mantêm uma remissão sem tratamento bem-sucedida, aumentando para mais de 80% após >5 anos de RMPF durável.[78][79][80] As diretrizes incluem critérios para a descontinuação do TKI e recomendações para monitoramento frequente.[5][6] A terapia com TKI deve ser retomada imediatamente nos pacientes com recidiva; mais de 90% recuperam a RMPF após reiniciarem a terapia com TKI.[6]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

dasatinibe

ou

nilotinibe

ou

bosutinibe

ou

asciminibe

Opções secundárias

ponatinibe

1ª linha – TCTH alogênico associado a terapia de manutenção com inibidor de tirosina quinase (TKI)

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fase crônica
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não em remissão, recidivado, ou progressão da doença após terapia com TKI
1ª linha – 

TCTH alogênico associado a terapia de manutenção com inibidor de tirosina quinase (TKI)

O advento da terapia com TKI reduziu significativamente as indicações para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico.[81]

Os pacientes que não alcançam uma resposta molecular ou citogenética após terapia medicamentosa de segunda linha e subsequente podem ser considerados para TCTH alogênico, se elegíveis.

O TCTH alogênico só é considerado em pacientes que estão aptos o suficiente para o procedimento e que apresentam: resistência e/ou intolerância a todos os TKIs disponíveis; LMC em fase avançada no diagnóstico; ou progressão da doença para a fase blástica.[5][6][82]

O momento do TCTH alogênico deve ser adaptado individualmente para aqueles com resistência à terapia com TKI, seja devido ao desenvolvimento de mutações BCR::ABL1 ou à evolução clonal.[81]

Após o TCTH alogênico, a terapia de manutenção com TKI deve ser considerada por pelo menos 1 ano para reduzir o risco de recidiva.[5][83][84][85]

A sobrevida em longo prazo e a mortalidade dependem de idade, estado da doença à época do transplante e tipo de doador.[86][87][88] Um estudo de registro relatou taxas de sobrevida global em 5 anos de 82.8% (fase crônica ao diagnóstico; n=124), 71.1% (fase acelerada ao diagnóstico; n=23) e 73.3% (fase blástica ao diagnóstico; n=53) para os pacientes com TCTH (<30 anos; n=200) que receberam terapia pré-transplante com TKI.[87] Uma revisão retrospectiva de 147 pacientes com TCTH e LMC em fase avançada (idade mediana de 39 anos; 81.5% receberam TKI pré-transplante) relatou sobrevida global de 34% em 15 anos.[88]

Os pacientes devem ser encaminhados a um centro de transplante para uma avaliação.

Consulte o protocolo dos especialistas locais para a escolha do esquema de terapia de manutenção com TKI e as diretrizes de dosagem apropriados.

fase acelerada

1ª linha – inibidor de tirosina quinase (TKI)

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fase acelerada
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primeira apresentação
1ª linha – 

inibidor de tirosina quinase (TKI)

Os pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) devem ser encaminhados a um especialista em hematologia/oncologia para o manejo da doença.

Os objetivos do tratamento são obter resposta hematológica completa, resposta molecular precoce, resposta citogenética completa (RCC), resposta molecular maior (RMM) e resposta molecular profunda (RMPF). Quando viável e desejada, a remissão livre de tratamento (RLT) pode ser tentada para pacientes selecionados com RMPF estável. O tratamento pode não atingir todos esses objetivos. O objetivo mais importante é atingir a RCC ou a RMM. Embora a RMM seja superior à RCC (ou seja, indique uma melhor resposta ao tratamento), a melhora da sobrevida não foi demonstrada em pacientes com RMM em comparação com aqueles com RCC.[47]

Pacientes com progressão para LMC em fase acelerada são tratados com um TKI seguido de avaliação para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico.[5] Pacientes com LMC em fase acelerada de novo e uma resposta insatisfatória à terapia com TKI também devem ser considerados para TCTH alogênico, se elegíveis.[5]

A análise mutacional do domínio quinase BCR::ABL1 deve ser realizada para ajudar a orientar o tratamento (por exemplo, selecionando um TKI).[5][38] Se não forem identificadas mutações BCR::ABL1, a análise com um painel de mutações mieloides pode ser considerada. O prognóstico é mais desfavorável para pacientes com progressão durante o tratamento em comparação com LMC em fase acelerada de novo.[5]

Para pacientes com progressão para fase acelerada, a escolha do tratamento deve ser baseada na terapia anterior e/ou perfil de mutação, com um TKI de segunda geração (bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe) ou TKI de terceira geração (ponatinibe) não testado anteriormente.[5][6][38][89] O ponatinibe é recomendado para pacientes com a mutação T315I, resistência a dois ou mais TKIs anteriores ou que não são candidatos a outros TKIs.[5][72][73] O asciminibe pode ser considerado para pacientes com progressão para fase acelerada, mas as evidências são limitadas.[5][71]

Os pacientes com LMC em fase acelerada de novo são tratados com um TKI de segunda ou terceira geração, levando em consideração o perfil de mutação. O imatinibe pode ser considerado se os TKIs de segunda ou terceira geração forem contraindicados. O asciminibe pode ser considerado para pacientes com LMC em fase acelerada de novo, mas as evidências são limitadas.[5][71]

Pacientes com LMC em fase acelerada de novo com resposta ideal à terapia com TKI dentro de 6 meses podem continuar com o tratamento com TKI.[5]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

dasatinibe

ou

nilotinibe

ou

bosutinibe

ou

ponatinibe

Opções secundárias

imatinibe

ou

asciminibe

1ª linha – TCTH alogênico associado a terapia de manutenção com inibidor de tirosina quinase (TKI)

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AGUDA
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fase acelerada
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não em remissão, recidivado, ou progressão da doença após terapia com TKI
1ª linha – 

TCTH alogênico associado a terapia de manutenção com inibidor de tirosina quinase (TKI)

Pacientes com progressão para LMC em fase acelerada são tratados com um TKI seguido de consideração para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico.[5] Pacientes com LMC em fase acelerada de novo e uma resposta insatisfatória à terapia com TKI também devem ser considerados para TCTH alogênico, se elegíveis.[5]

O TCTH alogênico só é considerado em pacientes que estão aptos o suficiente para o procedimento e que apresentam: resistência e/ou intolerância a todos os TKIs disponíveis; LMC em fase avançada no diagnóstico; ou progressão da doença para a fase blástica.[5][6][82]

O momento do TCTH alogênico deve ser adaptado individualmente para aqueles com resistência à terapia com TKI, seja devido ao desenvolvimento de mutações BCR::ABL1 ou à evolução clonal.[81]

Após o TCTH alogênico, a terapia de manutenção com TKI deve ser considerada por pelo menos 1 ano para reduzir o risco de recidiva.[5][83][84][85]

A sobrevida em longo prazo e a mortalidade dependem de idade, estado da doença à época do transplante e tipo de doador.[86][87][88] Um estudo de registro relatou taxas de sobrevida global em 5 anos de 82.8% (fase crônica ao diagnóstico; n=124), 71.1% (fase acelerada ao diagnóstico; n=23) e 73.3% (fase blástica ao diagnóstico; n=53) para os pacientes com TCTH (<30 anos; n=200) que receberam terapia pré-transplante com TKI.[87] Uma revisão retrospectiva de 147 pacientes com TCTH e LMC em fase avançada (idade mediana de 39 anos; 81.5% receberam TKI pré-transplante) relatou sobrevida global de 34% em 15 anos.[88]

Os pacientes devem ser encaminhados a um centro de transplante para uma avaliação.

Consulte o protocolo dos especialistas locais para a escolha do esquema de terapia de manutenção com TKI e as diretrizes de dosagem apropriados.

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