Abordagem

Os pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) devem ser encaminhados a um especialista em hematologia/oncologia para o manejo da doença.

O tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKIs) é altamente efetivo na LMC em fase crônica. A expectativa de vida está se aproximando da expectativa da população em geral, e a progressão da doença para a fase acelerada ou crise blástica é incomum.[45][46] Para os pacientes com LMC em fase acelerada ou blástica, o perfil da mutação BCR::ABL1 pode ajudar a orientar a escolha do TKI.

Para manejo da LMC em fase blástica, consulte Crise blástica.

Objetivos terapêuticos

Os objetivos do tratamento são atingir resposta hematológica completa, resposta molecular precoce (RMP), resposta citogenética completa (RCC), resposta molecular maior (RMM) e resposta molecular profunda (RMPF). Quando viável e desejada, a remissão livre de tratamento (RLT) pode ser tentada para pacientes selecionados com RMPF estável.

O tratamento pode não atingir todos esses objetivos. Os objetivos mais importantes são prevenir a progressão para a fase acelerada ou blástica, e atingir uma RCC ou RMM. Embora a RMM seja superior à RCC (ou seja, indique uma melhor resposta ao tratamento), a melhora da sobrevida global não foi demonstrada em pacientes com RMM em comparação com aqueles com RCC estável.[5][47] Não há um consenso claro sobre se os pacientes que atingem uma RCC devem ter sua terapia alterada. A RMM, no entanto, proporciona aos pacientes um menor risco de progressão da doença e uma maior probabilidade de RMPF.[5][48] A RMPF de duração suficiente, nas condições apropriadas e se o paciente desejar, pode facilitar a RLT e a cura funcional.[49]

As metas devem ser individualizadas; por exemplo, uma resposta ideal de RCC a 12 meses pode ser apropriada se o objetivo for a sobrevida em longo prazo; uma resposta de RMM a 12 meses pode ser escolhida se o objetivo for a RLT.

Fase crônica

Uma avaliação de risco é recomendada antes de se iniciar a terapia com TKI nos pacientes com LMC em fase crônica. Os escores European treatment and outcome study long-term survival (ELTS), Sokal e Hasford (Euro) usam fatores prognósticos para estratificar os pacientes em de risco baixo, médio e alto.[4][5][9][10] European LeukemiaNet: chronic myeloid leukemia (CML) Opens in new window [ Escore EUTOS de sobrevida em longo prazo (ELTS) Opens in new window ] [ Escore Sokal para leucemia mieloide crônica Opens in new window ]

Observe que os escores Sokal e Hasford foram desenvolvidos antes que o tratamento com TKI estivesse disponível.

Tratamento de primeira linha

O imatinibe, o bosutinibe, o dasatinibe, o nilotinibe e o asciminibe são opções de primeira linha para a doença em fase crônica.[5] A escolha do tratamento deve ser baseada no escore de risco, na idade, nas comorbidades e nas preferências do paciente, e deve levar em consideração a toxicidade, as possíveis interações medicamentosas e a capacidade do paciente para tolerar a terapia.[5]

TKI de primeira geração (imatinibe)

  • O imatinibe é bem tolerado, e continua sendo o tratamento inicial padrão.[50][51][52]

  • O imatinibe é a opção preferencial para os pacientes com escore de baixo risco, e tem um perfil de toxicidade superior aos TKIs de segunda geração, tornando-o uma opção adequada para os pacientes idosos com comorbidades (por exemplo, doença cardiovascular).[5]

  • A taxa de sobrevida global (≥10 anos de acompanhamento) é superior a 80%.[52][53][54]

  • A progressão normalmente ocorre nos primeiros 2 a 4 anos após o início da terapia.[2][3][52][54] Existe um risco de 7% de progressão da doença para a fase acelerada ou blástica nos primeiros 5 anos.[3][52]

TKIs de segunda geração (bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe) e TKI BCR::ABL de última geração (asciminibe)

  • Bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe e asciminibe podem ser usados para tratamento inicial em todos os escores de risco ou como terapia de segunda linha (por exemplo, se o paciente for intolerante ou sem resposta clínica ao tratamento inicial com imatinibe ou se a resposta ao imatinibe for insatisfatória).[5][55][56][57][58][59][60] Embora o bosutinibe seja aprovado para tratamento inicial, muitos especialistas reservam o tratamento com bosutinibe para pacientes que são intolerantes ou que não apresentam resposta clínica a outros TKIs.

  • O uso de TKIs de segunda geração e asciminibe como terapia de primeira linha para a LMC em fase crônica pode induzir respostas moleculares iniciais e importantes mais rápidas e mais frequentes do que o imatinibe, e pode estar associado a menos transformações para fase acelerada ou crise blástica.[55][59][61][62][63][64][65][66] Os benefícios dos TKIs de segunda geração são equilibrados por efeitos adversos mais intensos e potencialmente mais graves.

  • O asciminibe tem um mecanismo de ação novo, visando especificamente o bolso de miristoil do ABL, e é ativo contra a maioria dos mutantes resistentes do domínio quinase BCR::ABL1, incluindo T315l. O asciminibe como terapia de primeira linha para LMC em fase crônica pode resultar em uma taxa maior de resposta molecular importante do que o imatinibe ou os TKIs de segunda geração.[59] Os eventos adversos com o asciminibe parecem ser reduzidos em comparação com outros TKIs.[67][68] Em um estudo de fase 3, eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento foram menos frequentes com asciminibe (4.5%) em comparação com imatinibe (11.1%) e TKIs de segunda geração (9.8%).[59]

  • Os TKIs de segunda geração e o asciminibe são preferenciais para os pacientes com escores de risco médio ou alto, que se beneficiarão mais com resultados rápidos e menor progressão.[5] Eles podem ser uma boa opção para os pacientes mais jovens se a RLT for uma meta, e para as mulheres em idade fértil que precisarão descontinuar o tratamento com TKI se tentarem engravidar.

  • A escolha entre um TKI de segunda geração e o asciminibe deve ser baseada nas diferenças no perfil de toxicidade e na presença de comorbidades.[5] Asciminibe, bosutinibe ou nilotinibe podem ser preferenciais para pacientes com doença pulmonar ou com risco de derrame pleural; para pacientes com doença cardiovascular ou hipertensão, bosutinibe ou dasatinibe devem ser considerados.[5]

  • Evidências limitadas sugerem que estratégias de baixa dose e redução de dose podem reduzir a toxicidade dos TKIs de segunda geração, mantendo a eficácia; no entanto, estratégias ideais não foram estabelecidas.[5][31]

Resistência à terapia inicial

A resistência à terapia com TKI pode se desenvolver devido a mutações pontuais no domínio quinase BCR::ABL1, mutações compostas BCR::ABL1 ou por outros motivos.[5] Os pacientes com doença resistente podem não responder à terapia primária, ter uma resposta insatisfatória ou perder a resposta inicial.

O monitoramento dos níveis de transcrição de BCR::ABL1 (usando uma escala internacional [EI]) para marcos de resposta ao tratamento em 3 meses, 6 meses e 12 meses ajuda a orientar decisões sobre manter ou alterar o tratamento. Uma abordagem individualizada, levando em consideração o contexto clínico, é recomendada quando os marcos não são alcançados.[31][69] Considere a adesão do paciente à terapia e o papel potencial das interações medicamentosas nos pacientes com resposta insatisfatória.[5]

A resistência ao TKI, definida como BCR::ABL1 >10% em 6 meses ou mais, indica a necessidade de mudança para um TKI alternativo (e avaliação do paciente para transplante de células-tronco hematopoéticas [TCTH] alogênico). Deve-se considerar a análise mutacional do domínio quinase BCR::ABL1 para ajudar a orientar mudanças no tratamento (por exemplo, troca para um TKI diferente).[5][38][70]

Pacientes com LMC em fase crônica com resistência e/ou intolerância a todos os TKIs devem ser avaliados para TCTH alogênico.[5]

Para pacientes com resistência ao imatinibe:

  • É recomendada a troca para um TKI alternativo, com a escolha do tratamento levando em consideração a situação da mutação da quinase BCR::ABL1.

  • O dasatinibe, o nilotinibe e o bosutinibe são ativos contra muitos mutantes do domínio quinase BCR::ABL1 resistentes ao imatinibe (exceto o T315l).

  • O asciminibe é ativo contra T315l (que confere resistência ao imatinibe, bosutinibe, dasatinibe e nilotinibe) e à maioria dos outros mutantes resistentes do domínio quinase BCR::ABL1.[5] A dosagem do asciminibe difere para a dos casos com mutação T315I versus sem mutação T315I.

Para pacientes com resistência a um TKI de segunda geração ou asciminibe:

  • Um TKI alternativo (não o imatinibe) é recomendado para pacientes com LMC em fase crônica resistente ao tratamento que tenham uma mutação BCR::ABL1 identificável que confere resistência à terapia com TKI.

  • O asciminibe é recomendado para pacientes com doença em fase crônica e mutação T315l.[5][67][71]

  • O TKI de terceira geração, ponatinibe, é recomendado se o paciente não tiver mutações BCR::ABL1 identificáveis.[5]

  • O ponatinibe também é uma opção para pacientes com a mutação T315l e/ou com resistência ou intolerância a pelo menos dois TKIs anteriores.[5][72][73]

TKI de terceira geração (ponatinibe)

  • O ponatinibe é ativo contra a maioria dos mutantes do domínio quinase BCR::ABL1 resistentes, incluindo o T315l.[5]

  • O ponatinibe está associado a um risco significativo de eventos vasculares graves, insuficiência cardíaca, pancreatite e hepatotoxicidade (de quase 30% no estudo de fase 2).[74] Foram relatados casos pós-comercialização de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SEPR).[75] O ponatinibe deve ser interrompido imediatamente se a PRES for confirmada e uma decisão de reiniciar a sua administração deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício. Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco cardiovascular, e adequadamente aconselhados sobre os riscos associados à terapia com ponatinibe.[75] Um esquema de dosagem ajustado à resposta deve ser usado para reduzir o risco de efeitos adversos (incluindo riscos cardiovasculares) e melhorar a tolerabilidade.[5][76][77]

Descontinuação do tratamento com TKI

Para a maioria dos pacientes com LMC, a terapia com TKI deve ser continuada indefinidamente se houver resposta e o tratamento for bem tolerado. No entanto, para pacientes altamente selecionados que tiverem mantido uma RMPF estável durante pelo menos 2 anos, a descontinuação do tratamento com TKI pode ser considerada sob rigorosa supervisão médica especializada e após discussão detalhada com o paciente.[5][6]

Entre 40% e 60% dos pacientes que descontinuam os TKI após >2 anos de RMPF durável mantêm uma remissão sem tratamento bem-sucedida, aumentando para mais de 80% após >5 anos de RMPF durável.[78][79][80] As diretrizes incluem critérios para a descontinuação do TKI e recomendações para monitoramento frequente.[5][6] A terapia com TKI deve ser retomada imediatamente nos pacientes com recidiva; mais de 90% recuperam a RMPF após reiniciarem a terapia com TKI.[6]

Transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico

O advento da terapia com TKI reduziu significativamente as indicações de TCTH alogênico.[81]

Os pacientes que não alcançam uma resposta molecular ou citogenética após terapia medicamentosa de segunda linha e subsequente podem ser considerados para TCTH alogênico, se elegíveis. O TCTH alogênico só é considerado em pacientes que estão aptos para o procedimento e que têm:[5][6][82]

  • Resistência e/ou intolerância a todos os TKIs disponíveis

  • LMC em fase avançada no diagnóstico

  • Progressão da doença para a fase blástica

O momento do TCTH alogênico deve ser adaptado individualmente para aqueles com resistência à terapia com TKI, seja devido ao desenvolvimento de mutações BCR::ABL1 ou à evolução clonal.[81]

Após o TCTH alogênico, a terapia de manutenção com TKI deve ser considerada por pelo menos 1 ano para reduzir o risco de recidiva.[5][83][84][85]

A sobrevida em longo prazo e a mortalidade dependem de idade, estado da doença à época do transplante e tipo de doador.[86][87][88] Um estudo de registro relatou taxas de sobrevida global em 5 anos de 82.8% (fase crônica ao diagnóstico; n=124), 71.1% (fase acelerada ao diagnóstico; n=23) e 73.3% (fase blástica ao diagnóstico; n=53) para os pacientes com TCTH (<30 anos; n=200) que receberam terapia pré-transplante com TKI.[87] Uma revisão retrospectiva de 147 pacientes com TCTH e LMC em fase avançada (idade mediana de 39 anos; 81.5% receberam TKI pré-transplante) relatou sobrevida global de 34% em 15 anos.[88]

Fase acelerada

Pacientes com progressão para LMC em fase acelerada são tratados com um TKI seguido pela consideração de TCTH alogênico.[5] Pacientes com LMC em fase acelerada de novo e uma resposta insatisfatória à terapia com TKI também devem ser considerados para TCTH alogênico, se elegíveis.[5]

A análise mutacional do domínio quinase BCR::ABL1 deve ser realizada para ajudar a orientar o tratamento (por exemplo, selecionando um TKI).[5][38] Se não forem identificadas mutações BCR::ABL1, a análise com um painel de mutações mieloides pode ser considerada. O prognóstico é mais desfavorável para pacientes com progressão durante o tratamento em comparação com LMC em fase acelerada de novo.[5]

Pacientes com progressão para fase acelerada

A escolha do tratamento deve ser baseada na terapia anterior e/ou no perfil de mutação, com um TKI de segunda geração (bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe) ou TKI de terceira geração (ponatinibe) não testado anteriormente.[5][6][38][89]

O ponatinibe é recomendado para pacientes com a mutação T315I, resistência a dois ou mais TKIs anteriores ou que não são candidatos a outros TKIs.[5][72][73]

O asciminibe pode ser considerado para pacientes com progressão para fase acelerada, mas as evidências são limitadas.[5][71]

Pacientes com LMC em fase acelerada de novo

O tratamento é feito com um TKI de segunda ou terceira geração, levando em consideração o perfil de mutação. O imatinibe pode ser considerado se os TKIs de segunda ou terceira geração forem contraindicados. O asciminibe pode ser considerado para pacientes com LMC em fase acelerada de novo, mas as evidências são limitadas.[5][71]

Pacientes com LMC em fase acelerada de novo com resposta ideal à terapia com TKI dentro de 6 meses podem continuar com o tratamento com TKI.[5][31]

Para o manejo de pacientes que evoluem para LMC em fase blástica, consulte Crise blástica.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal