Abordagem

O diagnóstico de aldosteronismo primário (AP) deve ser considerado em todos os pacientes como hipertensão, independentemente da gravidade e do nível de potássio plasmático. Quando presentes, os sintomas indicativos de hipocalemia (como fraqueza muscular, parestesias, cãibras musculares, noctúria, poliúria e palpitações) são extremamente sugestivos de AP. No entanto, esses sintomas geralmente não estão presentes, pois a maioria dos pacientes é normocalêmica.​[31] Outros sintomas ou sinais que podem estar presentes geralmente são inespecíficos e não contribuem para o diagnóstico. Eles podem incluir letargia, dificuldade de concentração e distúrbios de humor como irritabilidade, ansiedade e depressão.

Um componente fundamental da investigação diagnóstica é a discussão cautelosa com o paciente. Cada fase do processo diagnóstico deve ser explicada em detalhes para o paciente antes que uma decisão seja tomada quanto ao prosseguimento do processo.

Rastreamento

Como apenas uma pequena parcela (aproximadamente 20%) dos pacientes com AP é hipocalêmica, a medição do potássio plasmático não tem sensibilidade como um teste de rastreamento. No entanto, quando está presente (especialmente quando não é provocada pelo uso de diuréticos), a hipocalemia serve como uma pista valiosa da presença dessa condição.

A relação aldosterona/renina é o teste de rastreamento disponível mais confiável, sendo mais específica que a medição de renina (cujos níveis quase sempre são suprimidos) e mais sensível que a medição de potássio plasmático ou aldosterona.[10][28][41]​​[70]​ A relação aumenta antes que o potássio plasmático ou a aldosterona saiam de suas faixas normais.​[6][71][72] No entanto, resultados falso-positivos e falso-negativos são possíveis.[10][28]​[73]

  • A restrição alimentar de sal, a hipertensão maligna ou renovascular concomitante, a gestação (quando altos níveis de progesterona antagonizam a ação da aldosterona no receptor de mineralocorticoide) e o tratamento com diuréticos (inclusive espironolactona), antagonistas do canal de cálcio do grupo das di-hidropiridinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou antagonistas do receptor de angiotensina podem causar relações falso-negativas pela estimulação da secreção de renina.​[6][71][72]​​[74][75][76]​[77][78]

  • Como o potássio é um poderoso regulador crônico da secreção de aldosterona, a hipocalemia também pode ser associada a relações falso-negativas.[73]

  • Betabloqueadores, alfametildopa, clonidina e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) podem suprimir os níveis de renina e produzir resultados falso-positivos.​[6][10][41]​​​[71][74][79]​​

  • Resultados falso-positivos podem ocorrer em mulheres na pré-menopausa durante a fase lútea do ciclo menstrual e também nas mulheres que recebem agentes contraceptivos que contêm estrogênio ou terapia de reposição hormonal, mas somente quando a renina é medida como concentração de renina ativa direta, e não como atividade de renina plasmática.[80][81][82]

  • Os resultados falso-positivos também podem ser observados em pacientes com insuficiência renal (a produção de renina é reduzida, enquanto qualquer hipercalemia associada tende a elevar a aldosterona), em idade avançada (quando a produção de renina cai mais rapidamente que a de aldosterona) e em hipertensão hipercalêmica familiar, também conhecida como pseudo-hipoaldosteronismo tipo II ou síndrome de Gordon.[10][72][83]​

  • O tratamento com antidepressivos da classe do inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS) diminui a relação aldosterona/renina, mas ainda não se sabe se pode provocar resultados falso-negativos em pacientes com AP.[84]

Os diuréticos devem ser descontinuados por, pelo menos, 6 semanas, e outros medicamentos interferentes por, pelo menos, 2 semanas (de preferência 4) antes de medir a relação, substituídos por outros medicamentos com menor efeito sobre os resultados, como verapamil de liberação lenta (com ou sem hidralazina), prazosina e moxonidina, para manter o controle da hipertensão.[71][72][85] Quando não for possível suspender um medicamento possivelmente interferente, informações úteis ainda poderão ser obtidas levando-se em conta seus efeitos conhecidos ao interpretar o resultado da relação. Por exemplo, uma relação elevada em pacientes que recebem um diurético, inibidor de ECA, bloqueador do receptor de angiotensina ou bloqueador de cálcio de di-hidropiridina aumentaria a probabilidade de AP, enquanto uma relação normal na presença do tratamento com betabloqueadores faria com que o diagnóstico fosse muito improvável.

A hipocalemia deve ser corrigida e o paciente deve ser incentivado a seguir uma dieta sem restrições de sal antes da medição da relação. Por causa dos efeitos da postura e da hora do dia, a sensibilidade do exame é maximizada coletando-se o sangue no meio da manhã em pacientes sentados que ficaram na posição ereta (sentados, em pé ou andando) por 2 a 4 horas.[71][72]

A proporção deve ser considerada apenas como um teste de rastreamento e deve ser medida mais de uma vez (serialmente se as condições de amostragem, incluindo medicamentos, estiverem sendo alteradas) antes que se decida realizar um teste de supressão para confirmar ou excluir definitivamente o diagnóstico.

Confirmação de diagnóstico

Como a relação aldosterona/renina apresenta resultados falso-positivos ocasionais, mesmo sob as condições descritas acima, o teste confirmatório é necessário antes que o diagnóstico de AP possa ser definitivamente confirmado ou excluído.[10][41]​

Embora o teste de supressão de fludrocortisona, no qual a resposta de aldosterona durante 4 dias de administração de fludrocortisona oral e carga oral de sal é determinada, seja amplamente considerado como o meio mais confiável de confirmar ou descartar o AP,​​​ a medição de aldosterona plasmática na conclusão de uma infusão intravenosa de soro fisiológico (geralmente 2 L durante 2 a 4 horas),​​​ ou taxas de excreção urinária de aldosterona em 24 horas após 3 dias de carga oral de sal também são empregadas em alguns centros.[6][28][72][86][87][88][89]​ Um estudo envolvendo 100 pacientes (77 com AP) constatou que o teste de supressão com soro fisiológico demonstrou melhor sensibilidade para AP quando realizado na posição ereta (sentado) comparado com a posição de decúbito tradicional.[89]

Diferenciação de subtipos

Se o teste confirmatório for positivo, investigações adicionais são direcionadas para determinar o subtipo de AP (aldosteronismo unilateral, causado principalmente por adenoma produtor de aldosterona; ou hiperplasia adrenal bilateral), já que o tratamento de primeira escolha para cada subtipo é diferente.[28] O hiperaldosteronismo familiar do tipo I (HF-I) é raro, mas é importante diagnosticar porque a hipertensão é prontamente controlada pelo tratamento com glicocorticoides.[11]

  • Se houver suspeita de HF-I (por exemplo, com base no início precoce de AP ou uma história familiar de hipertensão, AP ou AVC precoce), o teste genético de sangue periférico para o gene híbrido deve ser realizado antes de passar para outros testes que visam a diferenciação de subtipos, já que um teste genético positivo os tornará supérfluos. Como a presença do gene híbrido é diagnóstica para o HF-I, o teste associado a ele tem praticamente substituído os monótonos e não tão confiáveis métodos bioquímicos de diagnóstico desse subtipo (por exemplo, demonstração de supressão persistente e significativa de aldosterona plasmática durante vários dias de administração de dexametasona).[90][91][92]​ No entanto, a grande maioria de pacientes com AP terá um teste com resultado negativo para o gene híbrido, deixando a tarefa mais difícil de separar as formas tumorais unilaterais de variedades de hiperplasia adrenal bilateral (HAB). Em pacientes com PA de início precoce com teste negativo para o gene híbrido, deve-se considerar testes genéticos para mutações em CLCN2, KCNJ5 e CACNA1H para diagnóstico de HF-II, HF-III e HF-IV, respectivamente.[41]

  • A TC adrenal é recomendada em todos os pacientes para confirmar o subtipo e descartar o carcinoma adrenocortical.[10][28][41]​ Geralmente, é capaz de detectar carcinomas produtores de aldosterona devido a seu tamanho relativamente grande (em geral, >3 cm), mas frequentemente não detecta adenomas produtores de aldosterona (que têm um tamanho médio de aproximadamente 1 cm).[9]​ A TC pode ser enganosa, pois não diferencia adenomas produtores de aldosterona de nódulos não funcionantes.[6][27][71][93][94]​ Limitações semelhantes aplicam-se à RNM adrenal.[95]

  • A responsividade da aldosterona plasmática (definida como um aumento de pelo menos 50% com relação ao valor basal) durante 2 ou 3 horas de posição ereta após ficar em decúbito à noite ou durante a infusão de angiotensina II já foi considerada específica para HAB entre os pacientes com AP.[96][97] No entanto, achados semelhantes também são observados na variedade responsiva à angiotensina II do adenoma produtor de aldosterona, que é responsável por mais de 50% dos adenomas produtores de aldosterona em algumas séries.[4][98][99] No entanto, o exame da resposta da aldosterona à postura em pacientes com AP é válido, pois sua ausência limita o diagnóstico a adenoma produtor de aldosterona não responsivo à angiotensina II ou HF-I na maioria dos casos. Os níveis de esteroide híbrido (18-hidroxi e 18-oxocortisol) são elevados em HF-I e adenoma produtor de aldosterona não responsivo à angiotensina II. Eles são uma evidência útil que sugere uma dessas duas condições. Entretanto, eles não estão amplamente disponíveis e, como são normais tanto no HAB quanto no adenoma produtor de aldosterona responsivo à angiotensina II, não diferenciam AP unilateral de bilateral.[91][98][99]

Devido aos motivos acima, a amostragem venosa adrenal (AVA) é a única maneira confiável de diferenciar o AP bilateral do unilateral.[28][71][94][100][101]​​ Assim, alguns centros recomendam esse procedimento em todos os pacientes com AP (além daqueles com HF-I).​​​[102]​ Algumas diretrizes sugerem que a AVA pode ser contornada em pacientes com idade <35 anos com adenoma unilateral antes de proceder à adrenalectomia unilateral.​[10][28][41]​​[103][Figure caption and citation for the preceding image starts]: TC mostrando lesão na glândula adrenal direita em paciente com adenoma produtor de aldosterona no lado direitoDo acervo pessoal do Dr. Michael Stowasser; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@9933128[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tomografia computadorizada (TC) mostrando lesão na glândula adrenal direita em paciente com hiperplasia adrenal bilateralDo acervo pessoal do Dr. Michael Stowasser; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@59c346ac

  • A imagem nuclear usando tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) com metomidato marcado como ligante de CYP11B1 e CYP11B2 foi proposta como uma alternativa viável à AVA, ou como adjuvante à AVA em casos difíceis.[104][105] Neste protocolo, o pré-tratamento com dexametasona é usado para suprimir o hormônio adrenocorticotrófico e a expressão de CYP11B1. A meia-vida curta e a falta de especificidade para CYP11B2 do isótopo usado atualmente limita a aplicação disseminado e a confiabilidade desta técnica, no entanto, o trabalho está em andamento para encontrar alternativas.

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