Novos tratamentos

Moduladores da ligase E3 cereblon (CELMoDs)

Os moduladores da cereblon, como a iberdomida e o CC-92480, ligam-se à cereblon com maior afinidade que a lenalidomida ou a pomalidomida e degradam as Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3) em pacientes refratários à pomalidomida.[180] A iberdomida está sendo avaliada como monoterapia em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário (MMRR), e em combinação com os tratamentos padrão em pacientes com MM recém-diagnosticado ou MMRR.[181][182] Também há ensaios clínicos em andamento para avaliar a iberdomida como terapia de manutenção em pacientes com MM pós-transplante.[183][184] O CC-92480 está sendo avaliado em combinação com a dexametasona em pacientes com MMRR, e em combinação com os tratamentos padrão em pacientes com MM recém-diagnosticado ou MMRR.[185][186]

Belantamabe mafodotina associado a bortezomibe e dexametasona (para MM recidivado ou refratário)

Em um estudo de fase 3 de pacientes com MMRR após pelo menos uma linha de terapia, a mediana de sobrevida livre de progressão com belantamabe mafodotina (um conjugado anticorpo-medicamento direcionado ao antígeno de maturação de células B) combinado com bortezomibe e dexametasona foi de 36.6 meses versus 13.4 meses para daratumumabe associado a bortezomibe e dexametasona.[187]

Belantamabe mafodotina associado a pomalidomida e dexametasona (para MM recidivado ou refratário)

Em um estudo de fase 3 de pacientes expostos à lenalidomida com MMRR após pelo menos uma linha de terapia, a sobrevida livre de progressão estimada em 12 meses com belantamabe mafodotina (um conjugado anticorpo-medicamento direcionado ao antígeno de maturação de células B) combinado com pomalidomida associada à dexametasona foi de 71% versus 51% para pomalidomida associada a bortezomibe e dexametasona.[188]

Ixazomibe associado a pomalidomida e dexametasona (para MM refratário)

Em um estudo de fase 1/2 de pacientes com MM refratário à lenalidomida e a inibidor de proteassoma, um esquema triplo oral compreendendo ixazomibe associado a pomalidomida e dexametasona demonstrou uma taxa de resposta global de 51.7%.[189] A duração mediana da resposta foi de 16.8 meses, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 4.4 meses e a mediana da sobrevida global foi de 34.3 meses.[189]

Inibidores de proteossomos de nova geração

Eles incluem o marizomibe (também conhecido como NPI-0052, um inibidor de todas as três subunidades do proteassoma 20S [beta 5, beta 1 e beta 2]) e o oprozomibe.[190][191][192]​ Em um ensaio clínico fase I de escalonamento da dose, pacientes com MMRR responderam ao agente único marizomibe com efeitos adversos mínimos.[193] O marizomibe recebeu designação de medicamento órfão para MM da Food and Drug Administration (FDA) e da European Medicines Agency (EMA).

Terapias direcionadas ao antígeno de maturação das células B (BCMA)

O BCMA é uma proteína de superfície das células expressa em células B selecionadas e nos plasmócitos maduros. A ligação do BCMA aos seus ligandos APRIL e BAFF promove a proliferação e a diferenciação das células B.[194] Os anticorpos bioespecíficos direcionados a BCMA/envolvedores de células T (BITEs) incluem o PF-06863135 e o CC-93269.Os conjugados anticorpo-medicamento direcionados ao BCMA incluem o AMG-224 e o SEA-BCMA.[195]​​[196][197][198][199]

Inibidores de leucemia de células mieloides 1 (LCM-1)

A proteína induzida Mcl-1 de diferenciação celular da leucemia mieloide, codificada pelo gene MCL-1 é uma membra da família BCL-2 (linfoma de células B-2) de proteínas multidomínio que regulam a apoptose.[200] A MCL-1 promove a sobrevivência das células MM.[201] Os inibidores de MCL-1 que estão sendo avaliados em pacientes com MM incluem o MIK665 (também chamado de S64315), o AMG 397, o AZD5991 e o AMG 176.

Inibidores de BCL-2

A BCL-2 é uma membra da família BCL-2 de proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas, que funcionam para regular a apoptose.[202] Ensaios clínicos com o venetoclax (um inibidor oral de BCL-2) em pacientes com MMRR foram temporariamente suspensos após relatos de aumento do risco de morte entre pacientes que receberam venetoclax (combinado com bortezomibe e dexametasona [VD]) em comparação com o grupo-controle.[203] Uma análise da sobrevida global do ensaio clínico indicou que os pacientes que mais se beneficiaram do venetoclax associado a VD foram aqueles com t(11;14) ou com células tumorais com alta expressão de BCL-2.[204]

Inibidores de BRAF e MEK

O uso de terapia combinada com um inibidor de BRAF (por exemplo, encorafenibe, vemurafenibe) e um inibidor de MEK (por exemplo, cobimetinibe, binimetinibe) tem sido relatado em pacientes com MMRR positivo para mutação BRAF V600.[205][206][207] Pesquisas estão em andamento.

Transplante autólogo de medula óssea seguido de transplante alogênico

O transplante autólogo de células-tronco seguido de transplante alogênico não mieloablativo melhorou a sobrevida, em comparação com o transplante autólogo duplo durante um acompanhamento médio de 45 meses.[208] Os regimes não-mieloablativos que preservam a imunidade alogênica do enxerto contra o mieloma podem ajudar a reduzir a toxicidade.[100][209] O transplante alogênico deve ser feito apenas em centros especializados ou em ensaios clínicos.  

Melfalano flufenamida

Em fevereiro de 2021, a FDA concedeu aprovação acelerada para a melfalana flufenamida combinada com dexametasona para uso em adultos com MMRR que tiverem recebido quatro ou mais linhas de terapia prévias e com doença refratária a pelo menos um inibidor de proteassomas, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal direcionado ao CD38.A aprovação acelerada se baseou nos resultados de um estudo de braço único de fase 2 que relatou uma taxa de resposta global de 29%.[210] Um estudo confirmatório de fase 3 não demonstrou melhora na sobrevida global com melfalano flufenamida (associado a dexametasona) em comparação com pomalidomida (associada à dexametasona) em adultos com MMRR, mas seu endpoint primário de melhora na sobrevida livre de progressão foi alcançado.[211] Em fevereiro de 2024, a FDA anunciou sua decisão final de suspender a aprovação do melfalano flufenamida nos EUA devido aos resultados do estudo confirmatório de fase 3 e seu perfil de segurança e eficácia.[212]​ O melfalano flufenamida está aprovado em outros países (incluindo Europa) para pacientes com MMRR (as indicações específicas podem ser diferentes).

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