Etiologia
A causa exata do mieloma múltiplo (MM) é desconhecida. Estudos sugerem que fatores genéticos e hereditários podem desempenhar um papel.[11][12][13]
Uma possível associação com a exposição à radiação ionizante e a derivados de petróleo foi sugerida, mas não há evidências de causalidade.[14][15][16][17][18]
A maioria dos casos de MM evolui de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), uma condição pré-maligna benigna.[19] O risco de progressão de MGUS para MM (ou distúrbios relacionados) é de aproximadamente 1% ao ano.[20][21][22][23]
Fisiopatologia
Eventos oncogênicos (por exemplo, translocações cromossômicas) que ocorrem no centro germinativo e na medula óssea estão envolvidos na transformação de células B normais (plasmócitos) em células de mieloma.[24][25]
As células do mieloma geralmente secretam imunoglobulinas monoclonais ou fragmentos de imunoglobulina (conhecidos como paraproteína ou proteína M), que podem ser detectados no soro e na urina. A produção normal de imunoglobulinas é prejudicada, resultando em hipogamaglobulinemia relativa e predispondo os pacientes a infecções.
Anomalias cromossômicas
Translocações de cromossomo envolvendo a região da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) no cromossomo 14q32 são comuns no MM.[26][27] Certas translocações de 14q32 resultam em up-regulation de oncogenes específicos localizados no cromossomo parceiro da translocação (por exemplo, MMSET, FGFR3, MAF, ciclina D1, ciclina D3). A seguir estão as principais translocações de 14q32 relatadas no MM, contribuindo para uma prevalência de cerca de 40%:[28]
t(4;14)(p15;q32): MMSET e FGFR3 (15%)
t(14;16)(q32;q23): c-maf (5%)
t(14;20)(q32;q11): MAFB (2%)
t(11;14)(q13;q32): ciclina D1 (15%)
t(6;14)(p21;q32): ciclina D3 (2%)
Altos níveis de ciclina D1, D2 e D3 são relatados no MM e na gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), sugerindo um evento oncogênico inicial unificador.[29]
A deleção do cromossomo 17p, que está associada a um prognóstico desfavorável, pode ser detectada em 10% dos pacientes com MM no diagnóstico.[30] Deleções do cromossomo 13 são predominantes com citogenética convencional e associadas a um prognóstico desfavorável. Anormalidades no cromossomo 1 (por exemplo, ganho ou amplificação no cromossomo 1q; deleção no cromossomo 1q), também são observadas com frequência no MM e podem aumentar o risco de progressão.[31][32][33]
Foi proposta uma classificação molecular que categoriza pacientes com MM com base em anormalidades cromossômicas (por exemplo, translocações e hiperdiploidia).[34][35]
O sequenciamento profundo de genomas do MM identificou diversas mutações em genes envolvidos na tradução de proteínas e na transdução de sinais.[36]
Patogênese da doença óssea
As moléculas de adesão estão envolvidas no homing das células do mieloma (que surgem do centro germinativo dos linfonodos) para a medula óssea e na adesão às células estromais da medula óssea (CEMO) e à matriz extracelular. O papel das moléculas de adesão e do microambiente da medula óssea é fundamental para o crescimento, sobrevivência e resistência à quimioterapia das células tumorais. Além disso, essas ligações estimulam a secreção de citocinas pelas CEMO. A interleucina 6 e o fator de crescimento semelhante à insulina-1 conferem uma vantagem em termos de crescimento e sobrevivência às células do mieloma, regulando as vias da proteína quinase ativada por mitógenos e da fosfatidilinositol-3 quinase/AKT quinase e ativando a Janus quinase promotora da sobrevivência/transdutora de sinal e ativadora da via de transcrição. Citocinas como a proteína inflamatória de macrófagos (MIP-1-alfa), o ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa-beta, e a Dickkopf-1 estimulam as osteoclastogênese e a atividade dos osteoclastos e impedem a formação de osteoblastos, causando doença osteolítica e hipercalcemia.
Classificação
O Grupo de Trabalho Internacional do Mieloma (IMWG) atualizou os critérios para o diagnóstico do mieloma múltiplo.[3][4]
Mieloma múltiplo
Plasmócitos clonais da medula óssea ≥10% ou plasmacitoma ósseo ou extramedular comprovado com biópsia e um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma:
Evidência de dano aos órgãos-alvo que pode ser atribuído ao distúrbio proliferativo de plasmócitos subjacente, especificamente:
Hipercalcemia: cálcio sérico >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal ou >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
Insuficiência renal: clearance da creatinina <40 mL por minuto ou creatinina sérica >177 micromoles/L (>2 mg/dL)
Anemia: valor da hemoglobina de >20 g/L (>2 g/dL) abaixo do limite mínimo do normal, ou valor da hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)
Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)-CT
Um ou mais do seguintes biomarcadores de malignidades:
Plasmócitos clonais da medula óssea ≥60%
Envolvido: relação da cadeia leve livre sérica não envolvida ≥100 (o nível da cadeia leve livre sérica envolvida deve ser ≥100 mg/L [≥10 mg/dL])
Duas ou mais lesões focais (cada uma ≥5 mm) em estudos de ressonância nuclear magnética (RNM)
Mieloma múltiplo indolente (assintomático)
Ambos os critérios seguintes devem ser atendidos:
Proteína M (IgG ou IgA) no soro ≥ 30 g/L, ou proteína monoclonal urinária ≥500 mg/24 horas e/ou plasmócitos clonais da medula óssea 10% a 60%
Ausência de eventos definidores de mieloma múltiplo ou amiloidose
Gamopatia monoclonal não IgM de significância indeterminada (MGUS)
Proteína monoclonal sérica (tipo não-IgM) <30 g/L
Plasmócitos clonais da medula óssea <10%
Ausência de dano aos órgãos-alvo, como hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas (CRAB) ou amiloidose, que possa ser atribuída a um distúrbio proliferativo de plasmócitos
MGUS IgM
Proteína monoclonal IgM sérica <30 g/L
Infiltração linfoplasmocitária da medula óssea <10%
Ausência de anemia, sintomas constitucionais, hiperviscosidade, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia ou outro dano aos órgãos-alvo que possa ser atribuído ao distúrbio linfoproliferativo subjacente
MGUS de cadeia leve
Relação anormal entre cadeias leves livres (<0.26 ou >1.65)
Aumento do nível da cadeia leve envolvida
Não há cadeia pesada de imunoglobulina na imunofixação
Ausência de dano ao órgão-alvo, como CRAB ou amiloidose, que possa ser atribuída a distúrbio proliferativo de plasmócitos.
Plasmócitos clonais da medula óssea <10%
Proteína monoclonal urinária < 500 mg/24 horas
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