Abordagem
As principais metas são curar o paciente e evitar a transmissão da tuberculose (TB) para outros indivíduos. O médico responsável pelo tratamento possui também uma função na saúde pública, sendo, portanto, responsável por garantir a adesão do paciente ao tratamento e a conclusão deste.
O tratamento começa quando há confirmação ou forte suspeita de TB e consiste em uma fase intensiva inicial e uma fase de manutenção subsequente.
Na fase infecciosa, os pacientes devem permanecer isolados (em casa ou em um quarto hospitalar adequado). O médico deve discutir o caso com o departamento de saúde pública para conhecer as exigências específicas locais e iniciar uma investigação de contatos oportuna. Consulte as diretrizes para conhecer as recomendações mais recentes.
Infecção por TB latente
As pessoas que tiveram exposição significativa nos 1-2 anos anteriores devem ser avaliadas quanto à TB ativa e à infecção latente por tuberculose (ITBL; às vezes também chamada de infecção por TB). Recomenda-se a repetição do exame para ITBL (prova tuberculínica ou testes de liberação de gamainterferona) 8-10 semanas depois da exposição mais recente, se a avaliação inicial tiver sido realizada antes da exposição mais recente e se o teste inicial tiver sido negativo. A decisão de realizar o tratamento depende da duração, da proximidade e do ambiente de exposição, além da condição de imunidade dos contatos expostos.[9]
Para pacientes com ITBL presumidamente suscetíveis à isoniazida ou rifampicina, as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam os seguintes esquemas, independentemente da sorologia para HIV: 6 ou 9 meses de isoniazida diária (todas as idades), 3 meses de rifapentina semanal associada a isoniazida (idade de 2 anos e acima) ou 3 meses de isoniazida diária associada a rifampicina (todas as idades).[66] Um mês de rifapentina diária associada a isoniazida (idade de 13 anos e acima) ou 4 meses de rifampicina diária (todas as idades) são esquemas alternativos.[66] Isoniazida e rifampicina são opções para uso em gestantes com ou sem HIV que são elegíveis para tratamento preventivo.[66] As rifamicinas só devem ser usadas se não houver interações significativas com outros medicamentos (por exemplo, terapia antirretroviral [TAR]).
A neuropatia periférica é um efeito adverso comum da isoniazida devido ao antagonismo da piridoxina. A suplementação de piridoxina deve, portanto, ser considerada para prevenção de neuropatia periférica em pacientes com infecção latente tomando isoniazida, particularmente para aqueles nos quais a neuropatia é comum (por exemplo, diabetes, uremia, alcoolismo, desnutrição, infecção por HIV), para gestantes ou para pacientes com transtorno convulsivo.[21]
Para os pacientes com ITBL presumivelmente decorrente de contato com um paciente infeccioso com TB resistente a medicamentos, deve-se procurar consulta especializada.[66][67][68][69] Para os pacientes expostos a TB resistente à isoniazida, 4 meses de rifampicina diária podem ser uma opção.[66][68] As diretrizes dos EUA recomendam que os pacientes com TB resistente a múltiplos medicamentos sejam tratados com 6 a 12 meses de uma fluoroquinolona (por exemplo, levofloxacino ou moxifloxacino) isolada ou em combinação com um segundo agente com base em testes de suscetibilidade do isolado de origem.[69] As diretrizes da OMS recomendam que em contactantes domiciliares de alto risco selecionados de pacientes com TB resistente a múltiplos medicamentos, o tratamento preventivo pode ser considerado com base na avaliação de risco individualizada e em uma justificativa clínica sólida.[66]
TB ativa: terapia de fase intensiva (não há suspeita de resistência medicamentosa)
As diretrizes da OMS para o tratamento da TB pulmonar ativa susceptível a medicamentos incluem os esquemas administrados por um período total de 4 ou 6 meses.[70]
O esquema padrão de 6 meses é recomendado pela OMS para novos pacientes com TB pulmonar. O tratamento de fase intensiva inicial para o esquema padrão de 6 meses inclui os medicamentos preferenciais isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol, e dura 2 meses.[70] Pacientes com idade entre 3 meses e 16 anos com TB não grave (definida como derrame pleural por TB não complicada ou doença paucibacilar, não cavitária, confinada a um lobo dos pulmões e sem padrão miliar) podem receber uma versão de 4 meses deste esquema. A fase intensiva desse esquema inclui a administração diária de isoniazida, rifampicina e pirazinamida, com ou sem etambutol, por 2 meses.[30][70] O etambutol deve ser incluído nas áreas de alta prevalência de HIV ou de resistência à isoniazida.[30][70] As crianças e adolescentes que não atendem aos critérios para TB não grave devem receber o esquema de tratamento de 6 meses padrão (incluindo o etambutol).[30][70]
Pacientes com 12 anos ou mais podem receber um esquema de 4 meses de isoniazida, rifapentina, moxifloxacino e pirazinamida. A fase intensiva desse esquema inclui a administração diária de isoniazida, rifapentina, moxifloxacino e pirazinamida e também dura 2 meses.[70][71] Este esquema não é atualmente recomendado para crianças pequenas, gestantes e pacientes com infecção por HIV e contagem de CD4 <100 células/microlitro.[70]
A piridoxina deve ser administrada com isoniazida para ajudar a prevenir a neuropatia associada à isoniazida.
É improvável que o tratamento adjuvante com corticosteroide forneça benefícios melhores para pessoas com TB pulmonar e, por isso, seu uso rotineiro não é recomendado.[72]
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TB ativa: terapia da fase de continuação (não há suspeita de resistência medicamentosa)
As diretrizes da OMS recomendam que os pacientes que completam o esquema padrão intensivo inicial de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol continuem a receber isoniazida e rifampicina na fase de continuação por 4 meses (um total de 6 meses de tratamento). Crianças de 3 meses a 16 anos com TB pulmonar não grave devem receber 2 meses de terapia de fase de continuação (4 meses no total). Aqueles com TB grave e também crianças com menos de 3 meses devem receber o esquema de tratamento padrão de 6 meses.[30][70]
Na fase de continuação do esquema de 4 meses com isoniazida, rifapentina, moxifloxacino e pirazinamida, isoniazida, rifapentina e moxifloxacino são administrados por mais 2 meses (total de 4 meses).[70][71]
Modo de administração: tuberculose ativa
Para reduzir as taxas de não adesão, a terapia pode ser administrada por um profissional da saúde em conjunto com uma autoridade de saúde pública local, como TDO. A TDO pode ser administrada 5 dias por semana ou 3 vezes por semana, dependendo do esquema e da fase do tratamento. Embora uma revisão sistemática tenha concluído que a TDO não fornece uma solução para a baixa adesão ao tratamento da TB, as diretrizes dos EUA e da OMS recomendam seu uso para todos os pacientes, especialmente em certas populações, como doença resistente a medicamentos; coinfecção por HIV; abuso de substâncias; doenças psiquiátricas; crianças e adolescentes; e outros que, na opinião do médico, possam não aderir à terapia autoadministrada.[9][70][73][74]
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[Evidência B] A TDO por vídeo (TDOv) é o uso de videochamadas para visualizar os pacientes ingerindo seus medicamentos remotamente. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam o uso da TDOv como equivalente à TDO presencial para os pacientes em tratamento de TB.[75] Nas diretrizes da OMS, o termo “terapia diretamente observada (TDO)” foi substituído por “suporte ao tratamento”, que se refere a qualquer pessoa (não necessariamente um profissional da saúde) observando o paciente tomando o medicamento em tempo real, inclusive por vídeo.[76] A terapia intermitente deve ser supervisionada. A terapia não supervisionada (terapia autoadministrada) deve ser administrada diariamente, 7 dias por semana. Outros esquemas podem ser usados; consulte as diretrizes para conhecer detalhes.[9]
Interrupções no tratamento: TB ativa
Interrupções no tratamento da TB são comuns. Deve-se decidir entre reiniciar um ciclo completo de tratamento ou simplesmente continuar. Como orientação geral, quanto mais cedo no ciclo de tratamento e maior a duração do intervalo, maior a probabilidade de voltar ao início da fase intensiva do tratamento.[9]
Pacientes com coinfecção por HIV
O tratamento para pacientes HIV-positivos é similar ao de pacientes HIV-negativos.[70] A terapia pode ser TDO ou terapia autoadministrada, embora a TDO seja altamente recomendada para pacientes HIV-positivos.[9] O tratamento deve ser administrado diariamente.[68]
Os pacientes com HIV podem ser mantidos na terapia padrão, mas a rifabutina pode ser considerada no lugar da rifampicina, dependendo do esquema de TAR que o paciente estiver recebendo.
A rifabutina exerce menos efeitos sobre as concentrações séricas de inibidores da protease que a rifampicina. Os pacientes submetidos a esquemas de TAR à base de inibidor de protease devem receber rifabutina em vez de rifampicina no esquema de tratamento de TB. Recomenda-se consultar um especialista caso se considere a necessidade de terapia com rifabutina enquanto o paciente estiver em tratamento com inibidores da protease.
As diretrizes da OMS recomendam o início da TAR o mais rápido possível dentro de 2 semanas após o início do tratamento para TB, independentemente da contagem de CD4.[70] A sobrevida é melhor em indivíduos coinfectados com contagens de CD4+ de <50 células/microlitro se a TAR for iniciada em até 2 semanas após o início do tratamento para TB.[77][78][79] O tratamento de pacientes com comorbidades adicionais é complexo e exigirá aconselhamento de especialista.
Insuficiência renal
Pacientes que têm função renal reduzida, mas apresentam clearance da creatinina >30 mL/minuto, devem receber medicamentos nas doses padrão. Entretanto, deve ser considerado o monitoramento dos níveis séricos dos medicamentos.[9] Pacientes com clearance da creatinina <30 mL/minuto, são tratados com etambutol e pirazinamida três vezes por semana (dose administrada depois de hemodiálise, se o paciente estiver em diálise; recomenda-se aconselhamento de especialista).[9]
Hepatite induzida por medicamentos ou doença hepática preexistente
Devem ser solicitados testes para hepatite A, B e C se o paciente não tiver doença hepática preexistente mas apresentar resultados anormais em testes da função hepática. Os pacientes devem ser indagados sobre outras hepatotoxinas, incluindo o consumo de bebidas alcoólicas. A função hepática (aminotransferases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser verificada na linha basal. Devem ser obtidos testes da função hepática (TFHs) mensais nos pacientes com função hepática basal anormal, doença hepática subjacente, coinfecção por HIV e outros fatores de risco para hepatite.
Isoniazida, rifampicina e pirazinamida podem causar ou exacerbar doença hepática. A decisão sobre se é seguro continuar um, dois ou três desses medicamentos depende da gravidade da doença hepática. Um aumento assintomático na alanina aminotransferase (ALT) ocorre em 20% dos pacientes tratados com esquemas contendo esses medicamentos. Se estiver abaixo de cinco vezes o limite superior do normal (LSN) sem sintomas, ou menos de três vezes o LSN com sintomas, os esquemas terapêuticos de primeira linha podem ser continuados, mas os TFHs e os sintomas devem ser monitorados.
Nos casos em que o aumento de ALT for superior a cinco vezes o LSN, ou a três vezes o LSN com sintomas, os medicamentos hepatotóxicos deverão ser interrompidos e o tratamento iniciado com pelo menos três medicamentos sem efeitos hepatotóxicos (por exemplo, etambutol, fluoroquinolona e linezolida), principalmente se a carga de TB for superior à mínima. Pode ser possível continuar com um ou dois dos medicamentos mais eficazes, isoniazida e/ou rifampicina, com monitoramento cuidadoso da função hepática, principalmente quando a ALT se tornar inferior a duas vezes o LSN. Esses medicamentos podem ser reintroduzidos em série, um por vez, com intervalo de 4-7 dias antes da adição do medicamento seguinte. Antes da introdução de cada novo medicamento, os TFHs deverão ser verificados. Se ocorrer um aumento na ALT, o medicamento introduzido por último provavelmente será responsável pela hepatite.[9][80]
Embora a rifabutina possa causar lesão hepática (principalmente um padrão colestático como a rifampicina), foi demonstrado que a rifabutina é menos hepatotóxica que a rifampicina, podendo substituí-la para a obtenção de um esquema de TB de ciclo curto. Por exemplo, se houver recorrência de lesão hepática com a reintrodução de rifampicina, a rifabutina pode ser considerada como um medicamento substituto.
O tratamento de pacientes com comorbidades adicionais é complexo e exigirá aconselhamento de especialista.
Gestação e amamentação
Gestantes com suspeita de TB ativa devem ser tratadas pois há risco de transmissão de TB para o feto. O tratamento inicial normalmente é feito com isoniazida, rifampicina e etambutol. A pirazinamida é provavelmente segura e pode ser considerada em associação com a terapia tripla, especialmente para pacientes com infecção pelo HIV ou alta carga bacilar. A duração total mínima do tratamento é de 9 meses para mulheres que não receberam pirazinamida como parte do esquema inicial.[9]
As mulheres em recebimento de tratamento contra tuberculose podem amamentar, uma vez que somente baixos níveis dos medicamentos são passados para o leite. Entretanto, os níveis não são suficientemente elevados para fornecer um tratamento efetivo ao lactente.[9]
O tratamento de pacientes com comorbidades adicionais é complexo e exigirá aconselhamento de especialista.
TB resistente à isoniazida
A TB resistente à isoniazida é definida como resistência à isoniazida e suscetibilidade à rifampicina que foi confirmada in vitro. Em pacientes com tuberculose confirmada com sensibilidade à rifampicina e tuberculose resistente à isoniazida, a OMS recomenda o tratamento com rifampicina, etambutol, pirazinamida e levofloxacino por um período de 6 meses.[81] Se a levofloxacino não puder ser usado (devido à toxicidade ou resistência), a OMS recomenda que o paciente seja tratado com rifampicina, etambutol e pirazinamida por 6 meses.[81]
A resistência à rifampicina deve ser descartada antes do início do esquema e, preferencialmente, a resistência a fluoroquinolonas e à pirazinamida também deve ser descartada. Se a resistência à isoniazida for identificada após um paciente ter iniciado um esquema para TB suscetível a medicamentos, o teste molecular rápido para resistência à rifampicina deve ser realizado e, se a resistência à rifampicina for descartada, o paciente deve iniciar um ciclo completo de 6 meses com rifampicina, etambutol, pirazinamida e levofloxacino. Se for detectada resistência à rifampicina, o paciente deve iniciar um esquema de tratamento apropriado para TB resistente a múltiplos medicamentos.[81]
Ao contrário dos esquemas para TB suscetível a medicamentos e resistente a múltiplos medicamentos, os esquemas de tratamento recomendados para a TB resistente à isoniazida não têm as fases intensiva inicial e de continuação.
TB resistente a múltiplos medicamentos
A TB resistente a múltiplos medicamentos é definida como resistência à isoniazida e rifampicina, com ou sem resistência a outros medicamentos de primeira linha. A TB extremamente resistente a múltiplos medicamentos é definida como resistência a, pelo menos, isoniazida e rifampicina, bem como a qualquer fluoroquinolona e à bedaquilina ou à linezolida (ou ambas).[82] Pre-XDR-TB é resistência à isoniazida, à rifampicina e a qualquer fluoroquinolona.
Pode haver suspeita de resistência a medicamentos com base em informações históricas ou epidemiológicas. O tratamento exige consulta a um especialista.
Os pacientes com TB resistente à rifampicina também são elegíveis para tratamento com esquemas de TB resistente a múltiplos medicamentos.[81] Os esquemas de duração curta (6 ou 9 meses) ou mais longa (18 meses ou mais) estão incluídos nas diretrizes da OMS para o tratamento de pessoas com TB resistente a múltiplos medicamentos:[81] O esquema de ciclo curto da OMS é um grande passo adiante para contextos de baixa e média rendas nos quais o acesso a testes de suscetibilidade a medicamentos de segunda linha pode não estar disponível. Em lugares onde seja possível verificar sensibilidades a medicamentos de segunda linha, a criação de um esquema adequado seria baseada nas suscetibilidades aos medicamentos. Os esquemas de ciclo curto podem expor os pacientes a medicamentos não indicados.
O esquema totalmente oral de 6 meses é composto por bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacina (BPaLM).[81][83][84] A OMS sugere que este esquema seja usado quando for apropriado, em vez dos esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos/resistente à rifampicina de 9 meses ou mais.[81] A OMS recomenda que, se o paciente tiver resistência documentada às fluoroquinolonas, o esquema deve continuar sem moxifloxacino (BPaL); embora o início do BPaLM não deva ser adiado enquanto se aguardam os resultados do teste de sensibilidade a medicamentos. A OMS recomenda o uso deste esquema de 6 meses para adultos e adolescentes com 14 anos ou mais, independentemente do status de HIV, que tenham tido menos de 1 mês de exposição a bedaquilina, linezolida, pretomanida ou delamanida.[81]
O esquema totalmente oral de 9 meses é recomendado pela OMS em relação aos esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos/resistente à rifampicina mais longos (18 meses ou mais) quando a resistência às fluoroquinolonas tiver sido excluída e pode ser usado quando os pacientes não forem elegíveis para o esquemas de 6 meses. No esquema de 9 meses, a bedaquilina é usada por 6 meses com levofloxacino/moxifloxacino, etionamida, etambutol, isoniazida (alta dose), pirazinamida e clofazimina por 4 meses (com a possibilidade de extensão até 6 meses se o paciente permanecer com a baciloscopia do escarro positiva ao final de 4 meses), e isso é seguido por 5 meses de tratamento com levofloxacino/moxifloxacino, clofazimina, etambutol e pirazinamida.[81] Dois meses de linezolida podem ser usados no lugar dos 4 meses de etionamida. A OMS recomenda o uso deste esquema de 9 meses para adultos e crianças sem TB extensiva , independentemente do status de HIV, que tenham menos de 1 mês de exposição a bedaquilina, fluoroquinolonas, etionamida, linezolida e clofazimina.[81]
Os esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos mais longos duram 18 meses ou mais e podem ser padronizados ou individualizados; os esquemas são desenhados para incluir um número mínimo de medicamentos considerados eficazes com base na história do paciente ou nos padrões de resistência a medicamentos.[81] Este esquema de duração mais longa é recomendado para todos os pacientes que não atendem aos critérios para o esquema de duração mais curta.[81] As diretrizes da OMS recomendam que os pacientes com TB resistente à rifampicina ou TB resistente a múltiplos medicamentos em esquemas mais longos recebam tratamento com pelo menos quatro agentes para TB provavelmente efetivos, incluindo todos os três agentes do grupo A e pelo menos um agente do grupo B, e que pelo menos três agentes sejam incluídos para o resto do tratamento se a bedaquilina for interrompida. Se apenas um ou dois agentes do Grupo A forem usados, ambos os agentes do Grupo B devem ser incluídos. Se o esquema não puder ser composto apenas por agentes dos Grupos A e B, são adicionados agentes do Grupo C para completá-lo.[81]
Grupo A (inclui todos os três medicamentos):
Levofloxacino ou moxifloxacino
Bedaquilina
Linezolida.
Grupo B (adicionar um ou ambos os medicamentos):
Clofazimina
Cicloserina ou terizidona.
Grupo C (adicionar para completar o esquema e quando os medicamentos dos Grupos A e B não puderem ser usados):
Etambutol
Delamanida
Pirazinamida
Imipeném/cilastatina ou meropeném
Amicacina ou estreptomicina
Etionamida ou protionamida
Ácido aminossalicílico.
Esquemas específicos devem ser selecionados por um especialista no tratamento da TB resistente a múltiplos medicamentos.[81] O número total de medicamentos para TB a serem incluídos no esquema precisa equilibrar o benefício esperado com o risco de efeitos colaterais e a não adesão quando a quantidade de comprimidos é alta.
Em pacientes com TB RR ou TB resistente a múltiplos medicamentos, pode ser usada uma ressecção parcial do pulmão (lobectomia ou ressecção em cunha) junto com um esquema recomendado para TB resistente a múltiplos medicamentos.[81]
O tratamento de pacientes com comorbidades adicionais é complexo e exige o aconselhamento de um especialista.
Segurança das fluoroquinolonas
Os antibióticos sistêmicos do tipo fluoroquinolona são uma parte essencial de alguns esquemas de tratamento da TB, mas é importante observar que eles podem causar eventos adversos graves, incapacitantes e potencialmente duradouros ou irreversíveis. Isso inclui, mas não está limitado a: tendinopatia/ruptura de tendão; neuropatia periférica; artropatia/artralgia; aneurisma e dissecção da aorta; regurgitação de valva cardíaca; disglicemia; e efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo convulsões, depressão, psicose e pensamentos e comportamento suicidas.[85]
Restrições de prescrição aplicam-se ao uso das fluoroquinolonas, e essas restrições podem variar entre os países. Em geral, o uso das fluoroquinolonas deve ser restrito apenas nas infecções bacterianas graves e com risco à vida. Algumas agências regulatórias também podem recomendar que eles sejam usados apenas em situações em que outros antibióticos comumente recomendados para a infecção sejam inadequados (por exemplo, resistência, contraindicações, falha do tratamento, indisponibilidade).
Consulte as diretrizes locais e o formulário de medicamentos para obter mais informações sobre adequação, contraindicações e precauções.
Falha do tratamento e recidiva de TB
A OMS define falha do tratamento como um esfregaço ou baciloscopia do escarro positiva em 5 meses ou mais durante o tratamento de TB.[60] Quando a baciloscopia do escarro ou a cultura permanecer positiva após 2-3 meses de tratamento de TB, deverá ser verificada a adesão a medicamentos contra TB. TB resistente a medicamentos emergentes durante o tratamento e má absorção gastrointestinal dos medicamentos contra TB também devem ser avaliadas.
A recorrência da TB ocorre em um caso previamente considerado tratado com sucesso. Os casos recorrentes incluem recidivas decorrentes da mesma cepa de M tuberculosis responsável pelo episódio anterior, além de novos episódios de TB decorrentes de reexposição, acarretando reinfecção. Nos EUA, a recorrência geralmente resulta da recrudescência do organismo original (ou seja, recidiva), enquanto nos países endêmicos de TB, ela pode ocorrer por reinfecção exógena. A maioria dos eventos de recidiva ocorre nos primeiros 6-12 meses após a conclusão do tratamento, e ocorre em 2% a 5% dos pacientes adequadamente tratados.[86]
Se os pacientes inicialmente tiverem tido isolados sensíveis aos medicamentos e o tratamento tiver sido diretamente observado, a recorrência provavelmente será causada pelos mesmos organismos sensíveis e a terapia prévia poderá ser usada. No entanto, se o paciente tiver recebido inicialmente uma terapia autoadministrada, há uma possibilidade maior de desenvolvimento de organismo resistente à medicação. Nessa situação, ou se a sensibilidade ao medicamento não tiver sido previamente testada, deverá ser considerado um esquema de tratamento expandido para TB resistente a múltiplos medicamentos com a adição de, pelo menos, dois medicamentos novos não usados anteriormente.
Se houver suspeita de reinfecção exógena, o tratamento de TB deverá se basear no perfil de sensibilidade ao medicamente do caso índice, caso ele seja conhecido.[9]
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