Abordagem

O manejo dos adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF hipofisários) inclui ressecção cirúrgica, radioterapia, terapia medicamentosa ou observação (vigilância ativa).[53][54]​​​

Os objetivos da terapia para ACNF hipofisários com efeito de massa são: a remoção do tumor o mais completamente possível, a reversão de qualquer deficit visual ou neurológico, a reversão de qualquer deficiência hormonal e a preservação da função da hipófise não afetada.[54]​

A observação isolada é indicada para microadenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e macroadenomas sem efeito de massa não contíguos ao quiasma óptico.[55][56]​​​

Abordagem geral

A terapia é orientada pelo(a):

  • tamanho do tumor,

  • presença de extensão parasselar, incluindo compressão da via óptica e/ou invasão do seio cavernoso e do seio esfenoidal,

  • complicações como apoplexia hipofisária e

  • experiência do neurocirurgião.

É preferível que haja cuidados clínicos multidisciplinares envolvendo endocrinologistas, neurorradiologistas, neurocirurgiões e rádio-oncologistas.

Tratamento para apoplexia hipofisária

A apoplexia hipofisária é uma afecção com potencial risco de vida, pois pode estar associada à insuficiência adrenal aguda.[12]​​ O reconhecimento imediato desta afecção deve ser seguido por administração de corticosteroides parenterais em conjunto com fluidoterapia intravenosa e analgesia parenteral. Caso não seja tratada, ela pode ser fatal. A intervenção cirúrgica, preferencialmente em até 24 a 48 horas do início, é geralmente recomendada para casos com perda da visão progressiva ou neuropatia craniana, para minimizar o risco de deficit neurológico permanente.

Observação

Os microadenomas geralmente não apresentam crescimento e, se apresentarem, não costumam comprometer os campos visuais ou causar hipopituitarismo. Em um estudo com 166 pacientes com microadenomas, 17 (10.2%) demonstraram um aumento de 10% no tamanho do tumor (3%-40%) em um período médio de acompanhamento de 4.3 anos. A maioria (80%) permaneceu inalterada, enquanto 10% demonstraram uma redução no tamanho do tumor.[57] Em pacientes com microadenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, a ressonância nuclear magnética (RNM) pode ser repetida inicialmente após 1 ano, com estudos por RNM adicionais apenas se o paciente desenvolver sintomas sugestivos de um efeito de massa.[57]

Macroadenomas são propensos ao crescimento: 87 (24%) de 356 macroadenomas aumentaram de tamanho, 45 (13%) diminuíram e 224 (63%) permaneceram inalterados em um período médio de acompanhamento de 4.3 anos.[57] Em pacientes com macroadenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, um planejamento adequado seria repetir a RNM a cada 6 meses, passando a uma repetição anual por 5 anos, seguida por nova RNM a cada 2 a 3 anos, se estável. A cirurgia é indicada se houver crescimento do tumor. Um artigo relatou que 20% dos pacientes com macroadenomas não funcionantes em vigilância ativa podem necessitar de intervenção adicional durante um período de acompanhamento de 7 anos.[58]

Cirurgia

A cirurgia transesfenoidal é indicada como terapia de primeira linha para os pacientes com ACNF hipofisários sintomáticos, incluindo:[6][53]​

  • Apoplexia hipofisária

  • Macroadenomas hipofisários clinicamente não funcionantes contíguos ao quiasma óptico e apresentando efeito de massa, como deficit no campo visual

  • Outros deficits neurológicos relacionados à compressão causada pelo tumor

  • Tumores que demonstrem aumento de tamanho progressivo

  • Maioria dos macroadenomas hipofisários, levando em consideração o tamanho na apresentação e a possibilidade de crescimento, além do impacto clínico se o crescimento ocorrer.

  • Cefaleias refratárias não atribuíveis a outras síndromes de cefaleia

  • Disfunção endócrina relacionada à compressão causada pelo tumor, incluindo hipopituitarismo ou efeito de compressão do pedúnculo hipofisário causando hiperprolactinemia.

A cirurgia poderá ser indicada quando o diagnóstico for incerto, a fim de confirmá-lo. A disponibilidade de um neurocirurgião experiente comprovou-se útil para melhora do desfecho cirúrgico.[6]​

Essa cirurgia é realizada por meio de técnicas minimamente invasivas e dispositivos de neuronavegação guiados por computador. A hipófise é abordada por meio de uma incisão submucosa transnasal ou sublabial. A RNM intraoperatória, se disponível, pode melhorar os desfechos cirúrgicos. Ambas as abordagens microscópicas e endoscópicas de cirurgia transesfenoidal são efetivas para adenomas hipofisários não funcionantes. Uma abordagem endoscópica fornece, potencialmente, a visualização aprimorada do campo cirúrgico em comparação com uma abordagem transesfenoidal com base no uso de microscópios. No entanto, não há nenhuma prova convincente de superioridade proveniente dos estudos existentes.[54] Mais estudos prospectivos, randomizados e maiores são necessários para comparar as duas técnicas.[59]

Com a cirurgia transesfenoidal, há resolução dos deficits hormonais em 15% a 50% dos pacientes, assim como da hiperprolactinemia em mais de dois terços dos pacientes.[6]​ A cirurgia pode induzir uma nova deficiência hormonal em 2% a 15% dos pacientes.[6]​ O diabetes insípido (DI) transitório pode ocorrer em até um terço dos casos, mas o risco de DI permanente é de apenas 3% a 4%.[54]​ O risco de mortalidade é de cerca de 0.2%.[6]​ A recorrência tumoral pós-operatória varia de 15% a 66% naqueles tratados apenas com cirurgia.[60]​ Após a cirurgia transesfenoidal, o deficit no campo visual melhora ou volta ao normal em mais de 75% dos casos.[61]​​ A melhora da função visual pode inclusive continuar após o tratamento cirúrgico em alguns pacientes.[61]

Uma avaliação da eficácia da cirurgia é recomendada em 3 a 4 meses subsequentes a esta, período em que as alterações pós-operatórias terão tipicamente desaparecido.[62]

A craniotomia é reservada a tumores com grandes componentes intracranianos, particularmente os que afetam os lobos frontal (abordagem subfrontal) ou temporal (abordagem pterional).

Existem vários estudos que concluem que os tumores neuroendócrinos hipofisários incidentais que necessitam de cirurgia têm um prognóstico melhor do que os tumores sintomáticos.[63]​ Além disso, um estudo revelou que o desfecho cirúrgico para incidentalomas completamente assintomáticos foi melhor do que para os sintomáticos (definidos como deficit hormonal ou visual em testes). Embora o estudo não defenda a remoção cirúrgica de todos os ACNF hipofisários incidentais assintomáticos, dados sugerem que, ao ser indicada, a cirurgia pode proporcionar um desfecho mais favorável em pacientes assintomáticos com ACNF hipofisários.[64]

Radioterapia

A radioterapia é tipicamente usada após a cirurgia na presença de massa tumoral residual significativa, particularmente em tumores invasores do seio cavernoso ou para tratar de uma recorrência.[6][53]​​​ Pode ser usada para controle do crescimento do tumor se a cirurgia não for uma opção.[6]

Há duas formas de radioterapia que podem ser usadas:

  • Radioterapia convencional

  • Radiocirurgia estereotáxica.

A radioterapia convencional pode estar associada a complicações tardias substanciais:[65]

  • O hipopituitarismo ocorre em 30% a 60% dos pacientes 5 a 10 anos após a irradiação.

  • Existe um risco 4 vezes maior de AVC, e o aumento cumulativo do risco de tumores cerebrais secundários é de 2% em 10 anos.

  • Pode haver um aumento do risco de disfunção cognitiva tardia e um risco de até 6% de neuropatia óptica induzida pela radiação.

O risco de hipopituitarismo depende da dose utilizada. Doses >20 Gy causam deficit detectáveis na função adeno-hipófise, assim como hiperprolactinemia. O tempo até o início do deficit hormonal é mais curto com doses mais altas. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de hipopituitarismo incluem um grande volume residual do tumor antes da radiação, ressecção cirúrgica prévia e deficiência hipofisária preexistente.[66]

A radiocirurgia estereotáxica é aplicada usando fótons: gamma knife (GK), cyberknife (CK) e acelerador linear (LINAC); ou usando radioterapia com feixe de prótons.[67] Os prótons têm uma vantagem dosimétrica sobre os fótons, particularmente no caso de lesões intracranianas maiores; no entanto, para lesões menores, a GK, a CK e o LINAC pareceram ser igualmente efetivos.​[68] ​Na radiocirurgia estereotáxica, o objetivo é emitir uma alta dose de radiação com um alvo mais bem definido, minimizando os danos aos tecidos próximos. O aspecto cirúrgico se correlaciona com o uso de sistemas de fixação invasivos para imobilizar o paciente. RNMs e TCs são usadas para definir a anatomia do tumor e mapear o campo de radiação. Uma única dose de radiação é entregue através de múltiplos feixes de cobalto (GK) ou de um acelerador linear (LINAC). A CK é um acelerador linear móvel montado em um braço robótico com um sistema robótico guiado por imagem.[65] Na radiocirurgia estereotáxica, doses únicas de 8 a 10 Gy são emitidas para os tumores a 5 mm ou mais do aparato óptico para evitar a neuropatia óptica. O controle do tumor com radiocirurgia estereotáxica é estimado em cerca de 90% a 100% em 5 anos.[65]​A incidência de hipopituitarismo em 5 anos é de 10% a 40%.[65]​ Neuropatia óptica induzida por radiação e dano por radiação do nervo craniano foram relatados em <3% e <7%, respectivamente.[65]

Tratamento hormonal

Os ACNF hipofisários podem estar associados ao hipopituitarismo, resultando em insuficiência adrenal central, hipotireoidismo, hipogonadismo e deficiência do hormônio do crescimento. A reposição hormonal pode ser necessária com base na investigação bioquímica e no quadro clínico.[69]​​ Os hormônios para reposição incluem o hormônio tireoidiano, glicocorticoides, estrogênio ou androgênio e hormônio do crescimento (somatropina). As mulheres com útero intacto que recebem doses diárias de estrogênio deverão tomar progesterona para prevenir hiperplasia cística do endométrio e uma possível transformação em câncer.

Um estudo que avaliou o efeito de mortalidade de longo prazo em esquemas de reposição de glicocorticoides, com doses baixa, média e alta, em pacientes com ACNF hipofisários e insuficiência adrenal secundária, observou que doses mais altas de reposição de glicocorticoides foram associadas ao aumento da mortalidade geral. O estudo reforça ainda mais a importância de uma terapia de reposição de glicocorticoides balanceada e adequada em pacientes com ACNF hipofisários e insuficiência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA).[70] É importante usar um tratamento de reposição que resulte em uma exposição fisiológica ao cortisol para prevenir a maior mortalidade.[71]

Terapia medicamentosa

A terapia medicamentosa pode ser utilizada como um tratamento de segunda linha para os pacientes com ACNF hipofisários, com doença residual ou recorrente, precedida por terapia inicial com cirurgia transesfenoidal e radioterapia. No entanto, ao contrário dos adenomas hipofisários funcionantes nos quais os níveis hormonais podem ser medidos, o único indicador verdadeiro de uma resposta nos ACNF hipofisários é uma redução no tamanho do tumor.[37]

Os ACNF hipofisários expressam receptores de dopamina e somatropina em suas membranas celulares, e a adição de agonistas dopaminérgicos a culturas de células tumorais de origem gonadotrófica suprime a liberação e a síntese de gonadotrofinas e subunidades de gonadotrofina.[72]​​ Em comparação com os análogos da somatostatina, os agonistas dopaminérgicos são mais efetivos na redução do volume tumoral.[37][73]

Os agonistas dopaminérgicos (por exemplo, bromocriptina, cabergolina) têm sido usados em estudos pequenos com resultados mistos.[73] No entanto, seu uso nos ACNF hipofisários permanece controverso, pois as evidências são limitadas.​[74] Os ensaios com cabergolina, um potente agonista específico do receptor D2 da dopamina, em ACNF hipofisários parecem ser os mais promissores na indução do encolhimento do tumor e na prevenção do crescimento tumoral​.[73][75][76]

Doses altas de cabergolina (>3 mg por dia) foram associadas a valvopatias cardíacas significativas em pacientes com doença de Parkinson.[77] A maioria dos estudos não apresenta evidência de valvopatia cardíaca nas doses mais baixas geralmente usadas para tratar os pacientes com prolactinomas.​[78] O uso de cabergolina em ACNF hipofisários não parece resultar em alterações valvares.[75]

A terapia combinada (análogo da somatostatina associado a agonista da dopamina) foi proposta, mas os dados clínicos são muito limitados em pacientes com ACNF hipofisários.[73]

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