Etiologia

A etiologia da maioria dos adenomas hipofisários permanece desconhecida.[20]​ Estudos feitos com o uso de biologia molecular sugeriram mecanismos possíveis.

Os adenomas hipofisários têm origem monoclonal, sugerindo alterações genéticas intrínsecas como eventos desencadeantes.[21]​​ Hormônios hipotalâmicos e outros fatores de crescimento locais podem ter um papel importante na promoção do crescimento de clones celulares hipofisários já transformados, assim como na expansão de adenomas pequenos em tumores grandes ou invasivos.[20]​[22]​​​ A proliferação, diferenciação celular e a secreção hormonal anormais podem resultar do "ganho de função" (ou seja, mutações ativadoras de oncogenes) ou da "perda de função" (mutações desativadoras de genes supressores de tumor).

A maioria dos adenomas hipofisários é esporádica, mas alguns surgem como componentes de síndromes tumorais familiares, como neoplasia endócrina múltipla tipo 1, adenomas hipofisários familiares isolados e complexo de Carney.[20][21]​

Fisiopatologia

Adenomas hipofisários não funcionantes estão associados com a hipermetilação do locus p16, gene inibidor de quinases dependentes de ciclina 2A (CDKN2A), no cromossomo 9p21.3. O gene CDKN2A é um supressor tumoral e seu produto, a proteína CDKN2A, é importante para o controle da transição da fase G para a S no ciclo celular, por meio da inibição da fosforilação da proteína retinoblastoma 1 (RB1) mediada por CDK4. A hipermetilação desse gene inativa o gene sem a síntese da proteína CDKN2A, conduzindo ao crescimento celular desregulado.[23][24]

Células de adenomas hipofisários, particularmente as de adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF hipofisários), expressam o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) gama in vitro. Foi demonstrado que a rosiglitazona, um ligante do receptor PPAR gama, reduz a proliferação de células tumorais e o crescimento de tumores hipofisários em modelos animais. A rosiglitazona induz uma parada no ciclo celular de G0 a G1, diminuindo o número de células que passam à fase S.[25][26][27] A European Medicines Agency (EMA) suspendeu a autorização de comercialização dos medicamentos que contêm rosiglitazona na União Europeia (UE) devido ao aumento do risco de problemas cardiovasculares.[28] A rosiglitazona não é indicada para o tratamento de tumores hipofisários.

A superexpressão do gene transformador de tumores hipofisários (PTTG) é um fator ativo na tumorigênese hipofisária. O ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) do PTTG apresenta-se elevado em tumores não funcionantes e tumores produtores de hormônio do crescimento e de prolactina. A proteína PTTG está envolvida na sinalização intracelular.[29] O PTTG induz a expressão do fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF-2), que media o crescimento celular e a angiogênese.[30]

Classificação

Classificação de tumores do sistema nervoso central de 2021 da Organização Mundial da Saúde, quinta edição[2]

Tumores da região selar:

  • Craniofaringioma adamantinomatoso

  • Craniofaringioma papilar

  • Pituicitoma, tumor de células granulares da região selar e oncocitoma de células fusiformes

  • Adenoma hipofisário/tumor neuroendócrino hipofisário (TNEH)

  • Blastoma hipofisário

Classificação patológica de adenomas hipofisários/TNEH

A classificação da OMS de 2021 continua a seguir as categorias da OMS de 2017 (4ª edição) para adenomas hipofisários, de acordo com a linhagem das células hipofisárias, e não de acordo com o hormônio produzido.[2][3][4][5]

  • Adenomas lactotróficos

  • Adenomas somatotróficos

  • Adenomas tireotróficos

  • Adenomas corticotróficos

  • Adenoma gonadotrófico

  • Adenoma de células nulas

  • Adenomas pluri-hormonais.

A imuno-histoquímica é aplicada para os principais hormônios hipofisários. Se um tumor ainda não for classificável pela expressão do hormônio hipofisário de acordo com uma linhagem celular, utiliza-se a imunocoloração para fatores de transcrição e outros fatores.[5]

​​​​​ Não funcionante versus funcionante[6]

  • Não funcionante: sem hipersecreção hormonal. Podem ser completamente assintomáticos e detectados incidentalmente em exames de imagem por outras razões (incidentalomas) ou causar disfunção hipotalâmica ou hipofisária significativa, e sintomas visuais ou outros devido ao seu grande tamanho. O conhecimento do subtipo histopatológico é relevante porque determinados adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF hipofisário) apresentam uma evolução clínica mais agressiva.[7] Outros tumores raros, como oncocitomas de células fusiformes da adeno-hipófise, podem ser clinicamente indistinguíveis de adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF hipofisários).

    Funcional: hipersecreção hormonal. Alguns desses tumores podem se apresentar como ACNF hipofisários com efeito de massa, decorrente de uma hipersecreção hormonal sutilmente defeituosa ou ineficiente. Esses exemplos incluem adenomas silenciosos produtores de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e de hormônio do crescimento (GH), tendo o primeiro uma história natural mais agressiva, em alguns casos, com risco mais alto de invasão tumoral e recorrência. A maioria dos adenomas gonadotróficos se apresenta como ACNF hipofisários com efeito de massa, porque podem secretar apenas as subunidades alfa ou beta ou, então, por ser ineficientes na hipersecreção hormonal.[5]​

Tamanho do tumor[6]​​

Microadenoma: tamanho do tumor <1 cm.

Macroadenoma: tamanho do tumor ≥1 cm.

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