Tratamientos emergentes

Antagonistas del receptor 5 de la quimiocina C-C

El maraviroc es un antagonista del receptor 5 (CCR5) de la quimiocina (motivo C-C) y un inhibidor de la quimiotaxia de las células T. En un ensayo de un solo grupo y de fase I/II, el maraviroc se combinó con la profilaxis estándar para la EICH con tacrolimus y metotrexato después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas de intensidad reducida.[137] La incidencia acumulativa de la EICH aguda de grados II-IV fue del 15% el día 100 y del 24% el día 180.[137]​ En un ensayo posterior de fase 2 de pacientes que recibieron un trasplante de células hematopoyéticas de condicionamiento de intensidad reducida, la combinación de tacrolimus, metotrexato y maraviroc no mejoró la supervivencia libre de EICH y libre de recaídas en comparación con el tacrolimus y el metotrexato.[138]

Inhibidores de la cinasa Janus (JAK)

Las tirosina cinasas intracelulares cada vez están más implicadas en la patología de la EICH, posiblemente a través de la transmisión de mediadores de inflamación. El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) para el tratamiento de la EICH aguda refractaria a los corticosteroides y la EICH crónica (tras el fracaso de una o dos líneas de terapia sistémica). La aprobación para la indicación de la EICH crónica se basó en los resultados de un ensayo de fase 3 aleatorizado y abierto de ruxolitinib comparado con la mejor terapia disponible para el tratamiento de la EICH crónica refractaria a los corticosteroides en pacientes que se habían sometido a un trasplante alogénico de células madre.[139]

Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)

El vorinostat es un inhibidor de la HDAC que ha demostrado suprimir la producción de citocinas proinflamatorias y reducir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda en modelos murinos de trasplante de médula ósea.[140][141][142] Sobre la base de estos datos preclínicos, se llevó a cabo un estudio fase I/II para examinar la administración de vorinostat en combinación con tacrolimus y metotrexato después de un trasplante alogénico de intensidad reducida con un donante emparentado con antígenos leucocitarios humanos (ALH) compatibles.[143] La incidencia acumulada de EICH aguda grado II-IV fue del 22% el día 100.[143] La aparición de recidivas, mortalidad no asociada a recidivas y supervivencia global a los 2 años fueron del 20%, 9% y 70%, respectivamente.[143][144] En un ensayo de fase II que investigó vorinostat más tacrolimus y metotrexato como profilaxis de la EICH después de un trasplante con acondicionamiento mieloablativo de un donante no emparentado, la incidencia acumulada de EICH aguda (grados I a IV) al día 100 fue del 22%.[145]

Profilaxis con corticosteroides

Un ensayo aleatorio abierto encontró que la profilaxis con bajas dosis de corticosteroides redujo eficazmente la EICH aguda en pacientes de alto riesgo (basado en la proporción CD4:CD8 del injerto alogénico de médula ósea).[146] Sin embargo, se necesitan más pruebas sobre la función de los corticosteroides para la profilaxis de la EICH antes de recomendar su uso sistemático.

Profilaxis con fármacos alquilantes

La ciclofosfamida postrasplante en solitario (en ausencia de un inhibidor de la calcineurina) se ha evaluado en un ensayo controlado aleatorizado de pacientes sometidos a un trasplante de células madre con compatibilidad ALH.[147]​ La ciclofosfamida postrasplante se asoció a tasas de EICH crónica y resultados de supervivencia similares a los del tacrolimus y el metotrexato (control), y a una tendencia a la reducción de la recaída de la enfermedad.[147]​ Está en curso un ensayo aleatorizado de fase 3 (BMT CTN 1703) que compara ciclofosfamida/tacrolimus/micofenolato postrasplante con tacrolimus/metotrexato como regímenes profilácticos de la EICH.[148][149]

Profilaxis con globulina antitimocítica de conejo

Las revisiones sistemáticas y los metanálisis indican que la globulina antitimocítica (ATG) de conejo es beneficiosa como profilaxis de la EICH.[150][151]​​​ Los ensayos controlados aleatorizados han intentado determinar la dosis óptima de ATG de conejo para la prevención de la EICH aguda de grado II-IV en adultos (de 14 a 65 años) y niños (de 0 a 18 años).[152][153]

Otras estrategias de profilaxis

Las estrategias de profilaxis emergentes incluyen la alfa-1-antitripsina, el abatacept para el trasplante de donante no emparentado con HLA-7/8 no compatible, la profilaxis postrasplante basada en ciclofosfamida en el trasplante de donante no emparentado con ALH no compatible y el vorinostat (un inhibidor de la histona deacetilasa [HDAC]) combinado con tacrolimus y micofenolato.[154][155][156][157][158]

Infliximab

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se fija al TNF alfa y genera la lisis de las células productoras de TNF alfa. Se realizó un análisis retrospectivo multicéntrico en 32 pacientes tratados con infliximab para EICH aguda de grados II-IV.[106] La tasa de respuesta completa fue del 19% y la tasa de respuesta parcial fue del 40%. Los pacientes hombres más jóvenes con afectación del tracto gastrointestinal obtuvieron resultados favorables. Se observó una mayor tasa de complicaciones infecciosas en comparación con los corticosteroides solos.

Tocilizumab

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del receptor de la IL-6. Un estudio de fase I/II ha investigado tocilizumab en combinación con un régimen de profilaxis estándar de ciclosporina y metotrexato para la EICH. La incidencia de EICH aguda grado II-IV fue del 12% el día 100. La incidencia acumulada de recidiva, EICH crónica y supervivencia global a los 2 años fue del 27%, 51% y 84%, respectivamente.[159]​ Un estudio aleatorizado doble ciego de fase 3 posterior informó de una incidencia reducida no significativa de EICH aguda de grado II-IV entre los pacientes de trasplante alogénico de células madre que recibieron tocilizumab más ciclosporina/metotrexato (en comparación con los pacientes que recibieron placebo más ciclosporina/metotrexato).[160]​ El agregado de tocilizumab a la profilaxis estándar de la EICH no produjo mejorías en la supervivencia a largo plazo.[160]

Otros anticuerpos monoclonales

Los datos observacionales sugieren que el basiliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano específico para el receptor de interleucina-2-alfa, puede tener un papel en el tratamiento de la EICH dependiente de corticosteroides o refractaria a corticosteroides.[161][162]​​[163]​ Se necesitan más estudios.

Terapia celular

La Agencia Europea de Medicamentos otorgó la designación de medicamento huérfano al producto de células madre mesenquimales (CMM) remestemcel-L para la EICH aguda. El remestemcel-L está actualmente aprobado en Canadá y Nueva Zelanda para el manejo de la EICH aguda en niños y está disponible para adultos y niños en ocho países, incluidos los EE. UU., bajo un programa ampliado de acceso. La FDA le ha concedido la designación de vía rápida para su uso en niños con EICH aguda refractaria a corticosteroides.

Brincidofovir

El brincidofovir (también conocido como CMX001) es un antiviral que se está investigando para la prevención de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas (TCH). Un estudio con aumento de dosis controlado con placebo demostró que brincidofovir reduce significativamente la incidencia de eventos de CMV en pacientes que se sometieron a un TCH alogénico.[164] Un posterior ensayo aleatorizado de fase 3 controlado con placebo encontró que el brincidofovir no redujo la infección por CMV clínicamente significativa en la semana 24 post-TCH; los eventos adversos graves fueron más frecuentes entre los receptores de brincidofovir.[165]

BPX-501

BPX-501, una terapia de células T que utiliza células T derivadas de donantes y transducidas con un gen suicida iC9, intenta mejorar la recuperación retardada de la inmunidad adaptativa de las células T que ocurre después del TCH. Los estudios clínicos están en curso.[166][167]​​ La FDA ha concedido la designación de medicamento huérfano al BPX-501 para el tratamiento de la inmunodeficiencia y la EICH tras un trasplante de células madre.

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