Abordaje

Muchas personas con trombofilia son asintomáticas; por lo tanto, la trombofilia hereditaria se puede diagnosticar a través de las pruebas rutinarias.

Las manifestaciones más frecuentes de un estado hipercoagulable son la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), que se denominan conjuntamente tromboembolismo venoso (TEV). No está del todo establecido el hecho de que la trombofilia también aumente el riesgo de trombosis arterial.

Aunque se han identificado diversos factores que podrían reducir el riesgo de trombosis, los exhaustivos análisis clínicos realizados no han logrado detectar alteraciones en muchos pacientes que presentan antecedentes de trombosis. Además, las pruebas de trombofilia son tema de controversia, debido a que el diagnóstico de una trombofilia hereditaria subyacente en un paciente con TEV no cambia el manejo, especialmente en cuadros agudos.​[114][115][116]​ Por lo tanto, en la mayoría de los escenarios clínicos no se recomienda realizar pruebas rutinarias de trombofilia.[115][116]

Anamnesis y exploración física

Se debe evaluar la historia familiar de tromboembolia venosa (TEV), junto con los antecedentes de trombosis previa (concretamente la edad a la que se desarrolló la TEV), la presencia de factores de riesgo adicionales de TEV, la ubicación de la TEV y la modalidad de diagnóstico utilizada para documentar la TEV.[117]

La historia clínica previa se debe centrar en afecciones subyacentes asociadas a TEV y medicamentos que predispongan al desarrollo de TEV.

Los tipos de trombofilia hereditaria incluyen:[3]

  • Deficiencia de antitrombina III

  • Deficiencia de proteína C

  • Deficiencia de proteína S

  • Deficiencia de plasminógeno

  • Disfibrinogenemia

  • Factor V de Leiden

  • Mutación del gen de la protrombina

  • Niveles elevados de los factores VIII, IX y XI

  • Niveles elevados del inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina

  • Fibrinógeno elevado

  • Hiperhomocisteinemia

  • Anemia falciforme.

Las causas de la trombofilia adquirida incluyen:[3]

  • Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

  • Síndrome nefrótico

  • Enfermedades mieloproliferativas

  • Coagulación intravascular diseminada (CID)

  • Embarazo/posparto

  • Estado inflamatorio agudo

  • enfermedad de Behcet

  • Anticuerpos antifosfolípidos (p. ej., anticoagulantes lúpicos, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos antibeta-2 glicoproteína 1)

  • Neoplasia maligna

  • Quimioterapia

  • Cirugía

  • Trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

  • Píldora anticonceptiva oral, terapia de estrógenos (p. ej., tratamiento hormonal sustitutivo, terapia moduladora selectiva de los receptores de estrógenos)

  • Tabaquismo

  • Obesidad

  • Infección por VIH

  • Vuelo de largo recorrido (>4 horas).

Evaluación de riesgos de trombosis y sangrado

La evaluación de riesgos de trombosis y sangrado es importante para guiar el tratamiento adecuado. Department of Health (UK): risk assessment for venous thromboembolism (VTE) Opens in new window

Todos los pacientes quirúrgicos y médicos que hayan experimentado una reducción significativa de la movilidad se deben evaluar formalmente al ingresar en el hospital para determinar los riesgos de trombosis y sangrado.

Un alto riesgo de trombosis se define por la presencia de cualquiera de los siguientes elementos:

  • Edad >60 años

  • Cáncer activo/tratamiento contra el cáncer

  • Deshidratación

  • Trombofilias conocidas

  • Obesidad (IMC >30 kg/m²)

  • Una o varias comorbilidades significativas (p. ej., cardiopatía, patología metabólica, endocrina o respiratoria, enfermedades infecciosas agudas o enfermedades inflamatorias)

  • Antecedentes personales de tromboembolia venosa (TEV) o pariente de primer grado con antecedentes de TEV

  • Uso de un tratamiento de reposición hormonal

  • Uso de un tratamiento con píldoras anticonceptivas con estrógenos

  • Venas varicosas con flebitis

  • Embarazo o <6 semanas de posparto

  • Movilidad significativamente reducida >3 días

  • Reemplazo de cadera o rodilla

  • Cirugía por fractura de cadera

  • Anestesia total y duración de la cirugía >90 minutos

  • Cirugía de extremidades inferiores con anestesia total y duración de la intervención >60 minutos

  • Ingreso a medicina intensiva.

Un bajo riesgo de trombosis se define por la ausencia de características de alto riesgo. No obstante, la lista anterior no es exhaustiva y los médicos deben considerar otros riesgos según cada caso.

Se considera que los pacientes tienen un riesgo de sangrado excesivo si presentan alguna de las siguientes características:

  • Hemofilia u otro trastorno hemorrágico conocido

  • Recuento de plaquetas <75 x 10³/ microlitros

  • Accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico agudo en el mes previo

  • Presión arterial sistólica >200 o presión arterial diastólica de 120

  • Hepatopatía grave (tiempo de protrombina aumentado o varices conocidas)

  • Sangrado activo

  • Tratamiento anticoagulante o terapia antiplaquetaria existente

  • Cualquier procedimiento quirúrgico con un riesgo de sangrado conocido

  • Cualquier procedimiento neuroquirúrgico

  • Punción lumbar, anestesia epidural o intradural en las 4 horas previas.

También se recomienda la evaluación del riesgo de tromboembolia venosa (TEV) durante el embarazo en las visitas de control prenatal, durante cualquier ingreso hospitalario y después del parto. El Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Reino Unido) ha publicado una herramienta de evaluación de riesgos con este propósito.[118] RCOG: obstetric thromboprophylaxis risk assessment and management Opens in new window

Aunque el riesgo absoluto de TEV en el embarazo sigue siendo bajo, es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna.[47][48]​ El riesgo aumenta con antecedentes familiares de TEV y trombofilia hereditaria.[7][17][26]​ El riesgo de TEV relacionada con el embarazo es mayor entre las mujeres con deficiencia de antitrombina tipo I, homocigosidad para el factor V Leiden o heterocigosidad compuesta,[7][17][26]​ y aquellos con antecedentes personales de TEV no provocada o asociada a estrógenos.

Análisis clínicos rutinarios

Pueden estar indicadas las siguientes pruebas.

  • Hemograma: evaluado en todos los pacientes. Una anemia inexplicable puede estar asociada a una neoplasia maligna oculta.[50] La elevación persistente inexplicable del hematocrito o del recuento de leucocitos o plaquetas puede sugerir una enfermedad mieloproliferativa.[119] Una caída inexplicable del 30% al 50% en el recuento de plaquetas 5-10 días después de iniciar la heparina puede sugerir TIH. La trombocitopenia es una característica común de la CID.[71]

  • Frotis de sangre periférica: se solicita si se sospecha una anemia hemolítica o una CID crónica o cuando los índices del hemograma son anormales. Entre las características de la anemia hemolítica microangiopática se incluye la fragmentación de eritrocitos asociada a trombocitopenia. La presencia de pancitopenia y macrocitos puede ser indicativa de hemoglobinuria paroxística nocturna.

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): además de evaluarse en casos de sospecha de estado hipercoagulable, también debe medirse para establecer una línea de base antes de iniciar la anticoagulación. La disminución del TTPa tras la interrupción del tratamiento anticoagulante se ha asociado a un riesgo dos veces mayor de desarrollar TEV recurrente.[120] La disminución del TTPa refleja un aumento de los niveles de los factores IX, VIII y XI. Un TTPa prolongado (en que se utilice una tromboplastina sensible a los anticoagulantes lúpicos) puede sugerir la presencia de un anticoagulante lúpico subyacente. Un TTPa prolongado en presencia de otras características puede respaldar un diagnóstico de CID.[120]

  • Fibrinógeno: se debe evaluar en casos donde haya sospecha de un estado de hipercoagulabilidad. Una disminución del nivel de fibrinógeno en presencia de otras características respalda un diagnóstico de CID o disfibrinogenemia.[21][121] Un nivel elevado se asocia a un riesgo 2 veces mayor de desarrollar TEV.[79]

  • Tiempo de protrombina (TP): además de ser evaluado en casos de sospecha de estado hipercoagulable, también debe medirse para establecer un valor de referencia antes de iniciar la anticoagulación. El TP prolongado es indicativo de CID en presencia de otras características de respaldo (p. ej., tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongada, recuento bajo de plaquetas, fibrinógeno bajo, dímero D aumentado) y la afección subyacente asociada con su desarrollo.[121] Rara vez se puede prolongar por la presencia de un anticoagulante lúpico.

  • Dímero D (marcador de fibrinólisis): se debe evaluar en casos donde haya sospecha de estado de hipercoagulabilidad. Un aumento de este valor puede indicar la activación del sistema de coagulación. Niveles elevados de dímero D están asociados a un aumento superior a 2 veces el riesgo de desarrollar TEV por primera vez.[122] Un nivel de dímero D normal una vez finalizado el tratamiento anticoagulante está asociado a un bajo riesgo de TEV recurrente, mientras que el aumento del dímero D es pronóstico de un riesgo mayor de TEV recurrente.[111][123]

  • Niveles séricos de albúmina, creatinina, triglicéridos y colesterol: se deben evaluar en casos donde haya sospecha de un estado de hipercoagulabilidad para investigar la posibilidad de síndrome nefrótico. Una función renal anómala, la hipoalbuminemia y la hipercolesterolemia/trigliceridemia son indicativas de síndrome nefrótico.

prueba de trombofilia hereditaria

Es controvertido porque el diagnóstico de una trombofilia hereditaria subyacente en un paciente con una TEV no cambiará el tratamiento, especialmente en el contexto agudo.​[114][115][116]​​ Por lo tanto, en la mayoría de las situaciones clínicas no se recomienda realizar pruebas rutinarias de trombofilia.[115][116]​ Determinados pacientes en situaciones clínicas específicas pueden justificar la realización de pruebas, pero las recomendaciones de las guías de práctica clínica no son uniformes.[114][115][116]

Los neonatos y los niños con púrpura fulminante deben someterse a pruebas para detectar la deficiencia de proteína C y proteína S.[115][124]​

Puede considerarse la posibilidad de realizar pruebas en pacientes seleccionados con trombosis: en una localización inusual (y con parámetros hematológicos anormales); con antecedentes familiares positivos (y ausencia de un factor de riesgo claro); a una edad temprana (p. ej., <50 años, con ausencia de un factor de riesgo claro).[115][125][126]​​[127]​​ Puede que sea necesario el asesoramiento de un especialista antes de realizar las pruebas a los pacientes que están recibiendo tratamiento de anticoagulación, ya que las pruebas pueden verse afectadas por los anticoagulantes.[128] Consulte las guías locales de orientación cuando considere la posibilidad de realizar pruebas de trombofilia hereditaria.

La prueba básica para la trombofilia hereditaria incluye:

  • Nivel de proteína C

  • Nivel de proteína S libre

  • Resistencia a la proteína C activada (la resistencia a la proteína C activada puede utilizarse como prueba de cribado del factor V Leiden y, si se detecta, debe impulsar la determinación del genotipo)[117]

  • Nivel de antitrombina

  • Mutación del gen de la protrombina (G-20210-A; también denominada variante F2 c.*97G>A).

Consideraciones a la hora de realizar pruebas de trombofilia hereditaria

  • Los niveles de proteína C, proteína S y antitrombina pueden reducirse durante la TEV aguda y en presencia de anticoagulantes; unos niveles reducidos en estas circunstancias no reflejan necesariamente una verdadera deficiencia.[129][130]

  • ​Las pruebas de trombofilia no deben realizarse durante la TEV aguda, ni durante el tratamiento anticoagulante inicial de 3 meses.[115][116]

  • Las enfermedades hepáticas, la píldora anticonceptiva oral y el tratamiento hormonal también pueden provocar una reducción de los niveles de antitrombina y de las proteínas C y S.

  • Las pruebas genéticas solo deben realizarse para tratar de identificar las variantes subyacentes responsables de las deficiencias identificadas fenotípicamente en la antitrombina y las proteínas C y S, si los resultados influyen en el tratamiento.[115]​

  • ​Se puede considerar la posibilidad de realizar pruebas para detectar la deficiencia de antitrombina durante el embarazo si existen evidencias de resistencia a la heparina, o antecedentes familiares conocidos de deficiencia de antitrombina.[115][116]

Cuándo deben evitarse las pruebas de trombofilia hereditaria

  • Neonatos y niños en ausencia de una clara indicación clínica (p. ej., púrpura fulminante, trombosis múltiples inexplicables). La TEV es infrecuente en niños y la interpretación de los niveles de proteínas C y S y de antitrombina puede resultar compleja, dado que los niveles normales son inferiores a los del rango de referencia para adultos. El cribado de trombofilia no se recomienda de forma rutinaria para el ictus neonatal.[115]

  • Las guías de práctica clínica británicas y estadounidenses desaconsejan el cribado de trombofilia hereditaria en mujeres con abortos recurrentes o antecedentes de pérdida fetal, respectivamente.[115][131]​ La posibilidad de evaluación específica de la trombofilia hereditaria puede considerarse en circunstancias clínicas concretas (p. ej., antecedentes personales de TEV).[131] Consulte las orientaciones locales.

  • Pacientes con trombosis relacionada con el catéter venoso central u oclusión de la vena retiniana, o en pacientes no seleccionados con una TVP de las extremidades superiores.[115]​

  • Pacientes de edad avanzada sin antecedentes familiares de trombofilia hereditaria.[115][132] Es poco probable que las pruebas en estos pacientes sean informativas y deben evitarse.​

  • No se recomienda realizar pruebas genéticas para detectar variantes en genes que no tengan una relación clínicamente significativa con la trombosis.[115]

Otras pruebas de trombofilia

Aunque no se requiere como parte del examen de trombofilia hereditaria, también se puede evaluar lo siguiente.

  • Factor V Leiden: el genotipado debe realizarse cuando se detecte una resistencia a la proteína C activada o cuando existan antecedentes familiares de factor V Leiden.[117] El genotipado puede realizarse como prueba de primera línea en algunos laboratorios.

  • Anticuerpos antifosfolípidos (aPL): las guía de práctica clínica recomiendan realizar pruebas, o considerar la posibilidad de realizarlas, para detectar los aPL (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti beta-2 glicoproteína 1) en:[115][133]

    • pacientes jóvenes (<50 años) con TEV no provocada, o TEV provocada por un factor de riesgo menor

    • pacientes con eventos trombóticos múltiples agudos y evidencia de fallo orgánico sugestivo de síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS)

    • mujeres con antecedentes de TEV no provocada (las pruebas no deben realizarse durante el embarazo)

    • pacientes con trombosis en sitios inusuales en ausencia de factores provocadores claros

    • pacientes con trombosis arterial en ausencia de otros factores de riesgo vascular

    • neonatos con múltiples trombosis inexplicables, en particular cuando hay evidencias que sugieren un CAPS

    • pacientes con accidente cerebrovascular isquémico (<50 años de edad) en ausencia de factores de riesgo identificables de enfermedad cardiovascular

    • mujeres con morbilidad del embarazo (pérdida recurrente o tardía del embarazo).

Si los aPL están presentes en la prueba inicial, es necesario repetir la prueba al cabo de al menos 12 semanas para confirmar la persistencia.[115][133]​ El síndrome antifosfolípido es adquirido; no se recomienda el cribado de anticuerpos antifosfolípidos en familiares de pacientes con trombosis.[115]​ Consulte las guías locales de orientación para más detalles sobre las pruebas de aPL.

  • Homocisteína: se mide ocasionalmente si se cree que un paciente tiene riesgo de TEV. Su papel en la hipercoagulabilidad es controvertido; la hiperhomocisteinemia puede no predisponer a la TEV.[37][38]​ Cualquier resultado anormal se debe confirmar mediante la repetición de las pruebas.[117] No se recomienda realizar pruebas diagnósticas adicionales de polimorfismos de la metilentetrahidrofolato-reductasa.

  • Niveles de factor VIII: rara vez se miden ya que el resultado no tiene impacto en el manejo. Es el marcador de laboratorio más importante de riesgo trombótico en personas de raza negra.[14] Los niveles >150 U/litro se asocian con un riesgo hasta 10 veces mayor de primera TEV y un riesgo seis veces mayor de TEV recurrente en personas de raza negra.[31][32][33]​ La prueba del factor VIII debe evitarse en la presentación de una trombosis aguda por las siguientes razones:[117]

    • El factor VIII es un reactante de fase aguda y puede estar elevado debido a una inflamación generalizada (en el contexto de una trombosis aguda)

    • Los niveles de factor VIII podrían ser engañosamente bajos en el contexto de una gran trombosis asociada al consumo de factor VIII.

  • Citometría de flujo para HPN: se considera en pacientes con trombosis en un lugar inusual (p. ej., trombosis de la vena esplácnica) y pancitopenia y/o anemia hemolítica.[115]​ También se considera en pacientes con accidente cerebrovascular o trombosis arterial asociada a parámetros sanguíneos anormales.[115]​ Es la prueba diagnóstica de elección para diagnosticar HPN y medir el tamaño de los clones.[73] El análisis multicolor permite detectar pequeños clones hasta un nivel de 0.01%.[134]

  • Panel de neoplasias mieloproliferativas (JAK2, CALR y MPL): se considera en pacientes con trombosis en un lugar inusual y con anomalías en el hemograma que sugieran un trastorno mieloproliferativo.​[115][135]​ La mutación del gen JAK2 se encuentra en >95% de los pacientes con policitemia vera y en hasta el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis.[66] La trombosis venosa esplácnica puede ser una característica del trastorno mieloproliferativo oculto.[65][136]

  • Prueba de trombocitopenia inducida por heparina (TIH): se debe evitar en ausencia de características clínicas para sugerir un diagnóstico. La probabilidad previa a la prueba se debe evaluar mediante el "índice 4T".[75][76]​ Esto incluye el momento de la caída en el recuento de plaquetas tras el inicio de la heparina, el cambio porcentual en el recuento de plaquetas desde el inicio hasta el nadir, la presencia/ausencia de trombosis y la falta de diagnósticos alternativos para la trombocitopenia.[75] Los estudios sobre la activación plaquetaria tienen una sensibilidad del 85%, que se puede mejorar mediante el uso de plaquetas lavadas en laboratorios especializados. Los ensayos de inmunoabsorción enzimática (ELISA) para IgG presentan una sensibilidad alta (del 80% al 100%), pero su especificidad es menor. Los resultados se deben interpretar de acuerdo con el ensayo utilizado y la probabilidad clínica previa a la prueba.[137]

Estudios por imágenes

Los estudios por imágenes pueden resultar útiles para el cribado de neoplasias malignas.

  • Radiografía de tórax: se considera en todos los pacientes con TEV no provocada (idiopática) para descartar una neoplasia maligna oculta.[138]

  • Tomografía computarizada (TC) abdominal: aumenta significativamente la detección de una neoplasia maligna oculta.[53] Es más eficaz que el ultrasonido abdominal o los marcadores tumorales para la detección de neoplasias malignas ocultas. No obstante, no se ha demostrado beneficio en la supervivencia por una detección precoz.[53]

  • Ecografía de abdomen: se utiliza si no se puede realizar una TC para detectar una neoplasia maligna oculta.

Pruebas analíticas inmediatas

Incluir marcadores tumorales (antígeno prostático específico, antígeno carcinoembrionario para los cánceres de colon y recto, y CA 125 para el cáncer epitelial de ovario). Se pueden utilizar como parte de una estrategia de cribado exhaustiva para la detección de neoplasias malignas ocultas en pacientes con tromboembolia venosa (TEV) no provocada (idiopática). No obstante, los marcadores tumorales no son específicos, ni sensibles para los cánceres relacionados con más frecuencia con la TEV.[138]

Se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para detectar proteínas, o una muestra puntual de orina para detectar la relación proteínas/creatinina y descartar un síndrome nefrótico si hay un aumento de proteínas en el análisis de orina.[67]

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