Etiología
El estado hipercoagulable puede ser heredado o adquirido, pero en algunos casos no se puede identificar la causa subyacente. Los pacientes pueden presentar diversos factores de riesgo hereditarios y adquiridos coexistentes; el riesgo global de tromboembolia venosa (TEV) está determinado por la compleja interacción entre estos factores.
Entre las causas hereditarias se incluyen las trombofilias asociadas a una disminución de los niveles de inhibidores de la cascada de coagulación (grupo 1) y las trombofilias asociadas al aumento de los niveles o la actividad de los factores de coagulación (grupo 2).[3] Las trombofilias del grupo 3 son las de etiología mixta o desconocida.
Las trombofilias hereditarias del grupo 1 incluyen la deficiencia de antitrombina (AT), la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, la deficiencia de plasminógeno y la disfibrinolisis. Muchos pacientes con estos trastornos ya habrán padecido trombosis venosa para cuando alcancen los 60 años.[3]
Las trombofilias hereditarias del grupo 2 incluyen mutaciones genéticas en el factor de coagulación V (factor V Leiden), la protrombina (factor II) y la drepanocitosis. Estas enfermedades se asocian a un menor riesgo de trombosis que las del grupo 1 y la mayoría de las personas afectadas no habrán padecido trombosis cuando cumplan los 60 años. En pacientes con sospecha de trombofilia, las enfermedades del grupo 2 se detectan con una frecuencia al menos 5 veces mayor que las enfermedades del grupo 1.[3]
Causas hereditarias de trombofilia del grupo 1
Deficiencia de AT: la AT es un importante inhibidor de la coagulación sanguínea y es esencial para una terapia eficaz con heparina. La antitrombina (AT) inhibe las proteasas de la coagulación, incluidas las proteasas IIa, Xa, IXa y XIa. La deficiencia de AT está asociada a un alto riesgo de desarrollar enfermedades trombóticas. Tiene una prevalencia de 1 entre 5000 en personas de raza blanca.[15] Las mutaciones genéticas pueden causar una deficiencia cuantitativa o un defecto cualitativo de deficiencia de antitrombina. Se ha registrado hasta en el 3% de las personas de raza blanca y en el 6% de las personas del sudeste asiático con TEV.[10][11][16] Una deficiencia grave de AT puede aumentar el riesgo de TEV hasta 50 veces.[17] La homocigosis por un defecto de AT tiene como resultado la muerte intrauterina.
Deficiencia de proteína C: la proteína C es parte del mecanismo regulador anticoagulante. Se convierte en proteína C activada (PCa) a través de la trombina en presencia de trombomodulina. La PCa inactiva los factores de coagulación activados V y VIII, una reacción que requiere su cofactor, la proteína S.[3] La afección por la que el plasma de un paciente no produce la respuesta anticoagulante adecuada a la PCa se denomina resistencia a la PCa. La mutación del gen R506Q en el factor V de la coagulación (denominada factor V de Leiden) puede ser responsable de esta afección, dado que es resistente a la segmentación enzimática provocada por la PCa. La resistencia adquirida a la proteína C activada (PCa) puede observarse en el embarazo, el uso de anticonceptivos orales, el tratamiento hormonal sustitutivo y la elevación del factor VIII. La deficiencia de proteína C presenta una prevalencia de 1 en 500 en personas de raza blanca y una prevalencia mayor en personas del sudeste asiático.[11][18] Está presente hasta en el 5% de las personas de raza blanca con TEV y hasta en el 8% de las personas del sudeste asiático con TEV.[10][16][19] La deficiencia homocigota puede dar lugar a un fenotipo grave con púrpura fulminante neonatal.[20]
Deficiencia de proteína S: prevalencia de 1 en 1000 en personas de raza blanca; mayor prevalencia en personas del sudeste asiático.[10][12][19] La proteína S es un cofactor dependiente de la vitamina K para la actividad anticoagulante de la APC. Presenta dos formas: la proteína S libre (40%) y la proteína S unida a la proteína de unión al C4b (60%). Solo la forma libre presenta actividad de cofactor. La deficiencia de proteína S se ha asociado a un alto riesgo de desarrollar TEV, especialmente en personas jóvenes.
Deficiencia de plasminógeno: puede ser una deficiencia cuantitativa (hipoplasminogénesis) o cualitativa (displasminogénesis); los estudios sugieren que la frecuencia de la deficiencia de plasminógeno es mayor de lo esperado en pacientes con trombosis venosa.[3]
Disfibrinogenemia: es un trastorno hereditario poco frecuente asociado al sangrado, que se complica con trombosis en el 21% de los pacientes.[21]
Causas hereditarias de trombofilia del grupo 2
Factor V de Leiden: mutación genética del factor de coagulación V que confiere hipercoagulabilidad. Presenta una prevalencia de hasta el 6% en personas de raza blanca, pero es poco frecuente en otros grupos étnicos.[5][7] Se encuentra en hasta un 20% de las personas de raza blanca con TEV.[22][23] Aproximadamente el 90% de los pacientes con resistencia a la PCa tiene la mutación factor V de Leiden.[3] El riesgo de TEV se ve aumentado hasta 7 veces en individuos heterocigotos y hasta 80 veces en homocigotos.[7] Más del 75% de los portadores nunca desarrollará TEV.[24] No obstante, entre los portadores con historia familiar de TEV, aproximadamente el 50% desarrollará TEV antes de los 65 años.[24]
Mutación del gen de la protrombina (factor II) (G-20210-A; también denominada variante F2 c.*97G>A): las personas portadoras de la mutación presentan niveles de protrombina más altos de lo normal, y se cree que el mayor riesgo de trombosis está en función de ello. Presenta una prevalencia de hasta el 2% en personas de raza blanca, pero es poco frecuente en otros grupos étnicos.[6][25] Se presenta en hasta el 6% de las personas que padecen TEV y en hasta el 18% de aquellas con antecedentes familiares positivos de TEV.[6] El riesgo de TEV se ve aumentado de 2 a 3 veces en individuos heterocigotos. La heterocigosis compuesta con factor V de Leiden aumenta 20 veces el riesgo de TEV.[26]
Anemia falciforme: su participación en el desarrollo de un estado de hipercoagulabilidad es un tema de controversia. La enfermedad conduce al aumento de los niveles de marcadores de producción de trombina, la activación anormal del sistema fibrinolítico, el aumento de la expresión del factor tisular y la activación plaquetaria.[27] Se ha sugerido que la anemia falciforme está asociada al aumento de las tasas de embolia pulmonar pero las tasas de trombosis venosa profunda (TVP) son equivalentes a las de los grupos de control de la misma edad.[28]
Grupo 3 de etiología mixta o desconocida
Niveles elevados de fibrinógeno: asociados con un aumento del doble del riesgo de TEV.[29] La homocigosis del gen FGG-H2 del fibrinógeno está asociada a una predisposición genética débil a desarrollar TEV.[30]
Niveles elevados del factor VIII de coagulación: los niveles >150 U/litro aumentan el riesgo de TEV hasta cinco veces, pero el riesgo es más de 10 veces en las personas de raza negra.[14][31] La patogenia no está clara, pero puede tener un componente genético.[3] Se encuentra en aproximadamente el 25% de los pacientes con TEV.[32] El riesgo de TEV aumenta un 10% por cada incremento de 10 U/litro que se registre en el nivel del factor VIII.[31][32][33] Estos niveles se asocian a un riesgo mayor de TEV recurrente.[33]
Niveles elevados del factor de coagulación IX o XI: asociados a un riesgo de dos a tres veces mayor de desarrollar TEV.[34][35] Se desconoce la causa subyacente. No obstante, el factor IX aumenta con la edad y con el uso de píldoras anticonceptivas orales.
Niveles elevados del inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI): se asocian con un aumento del doble del riesgo de padecer una primera TEV y una recurrente.[36]
Hiperhomocisteinemia: puede ser congénita o adquirida. Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias nutricionales de folato o vitaminas B6 o B12. La forma congénita se debe a una mutación, que da lugar a una fijación defectuosa del folato y a la reducción de la actividad de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR). El mecanismo por el que la hiperhomocisteinemia predispone a la trombosis no está claro; los posibles mecanismos incluyen la activación endotelial, la proliferación de las células musculares lisas, los cambios en la producción de óxido nítrico endotelial y los cambios en el metabolismo de los esteroles endoteliales.[3] Su función en la hipercoagulabilidad es un tema de controversia, pero no puede predisponer a una TEV.[37][38]
Causas adquiridas
Envejecimiento: el riesgo de TEV aumenta con la edad, desde 1 de cada 100,000 niños, pasando por 1 de cada 1000 adultos mayores de 40 años, hasta 1 de cada 100 en los mayores de 80 años.[39][40][41] Envejecimiento: está asociado a un aumento de los niveles de los factores VII, IX y X activados y de los niveles de factor VIII, fibrinógeno y dímero D (marcador de fibrinólisis), lo que implica a su vez mayor riesgo de trombosis.[42] La elevada prevalencia de comorbilidades asociadas al envejecimiento puede aumentar aún más los niveles de los factores de coagulación.
Embarazo/posparto: aumenta cuatro veces el riesgo de desarrollar TEV, en comparación con las mujeres no embarazadas.[43][44][45] El embarazo provoca una disminución de los valores fisiológicos de proteína S y un aumento de los niveles de fibrinógeno, factor VIII y factor de von Willebrand. Esto produce una resistencia a la PCa. Todos los cambios continúan durante al menos 2 meses tras el parto.[46] La TEV es la causa principal de mortalidad materna.[47][48]
Neoplasia maligna: es el factor de riesgo predisponente en entre el 16% y el 18% de los pacientes con trombofilia.[49][50] El estado protrombótico se produce por la activación del sistema de coagulación debida a la expresión del factor tisular, la actividad fibrinolítica y la liberación de citocinas por las células malignas y su interacción con las células endoteliales y las plaquetas.[51][52] La prevalencia de la neoplasia maligna oculta en el momento del diagnóstico de TEV no provocada (idiopática) es de un 6.1% y del 10% a los 12 meses del diagnóstico de TEV.[53] La neoplasia maligna oculta es menos frecuente en casos de TEV provocado (1.6% y 2.4% en el momento del diagnóstico y a los 12 meses del diagnóstico de TEV, respectivamente).[53] El diagnóstico posterior de cáncer coincide generalmente con una enfermedad metastásica avanzada.[54] La neoplasia maligna oculta y la TEV están asociados a una alta incidencia de recurrencia precoz, sangrado y muerte.[50]
Estado inflamatorio agudo: el riesgo de TEV se ve aumentado en pacientes hospitalizados con infección aguda, artritis, enfermedad del tejido conjuntivo o enfermedad inflamatoria intestinal.[44][55][56] Las tasas son aproximadamente de entre el 9% y el 40% de los pacientes que ingresan con una enfermedad aguda. Los pacientes que padecen una enfermedad infecciosa en el entorno comunitario tienen un riesgo hasta 2 veces mayor de desarrollar TEV.[57] La enfermedad inflamatoria intestinal aumenta hasta 3 veces el riesgo de TEV.[58] Hasta el momento, no se ha aclarado el mecanismo subyacente.
Anticuerpos antifosfolípidos (aPL): asociados a enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistémico) o neoplasia maligna (p. ej., linfoma).[59] La mayoría de los pacientes con AAF que desarrollan TEV tienen factores de riesgo adicionales a desarrollar trombosis.[59] Se ha observado que hasta el 20% de los pacientes que presentan tromboembolia venosa (TEV) tienen niveles altos de anticuerpos anticardiolipina antes del evento.[60] El síndrome antifosfolípido se caracteriza por la persistencia de aPLs (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína 1 analizados al menos dos veces, con 12 semanas de diferencia) y un evento trombótico objetivamente confirmado o una morbilidad relacionada con el embarazo.[61][62][63] El síndrome antifosfolípido confirmado está asociado a un alto riesgo de TEV recurrente una vez retirado el tratamiento anticoagulante.
Enfermedades mieloproliferativas: entre ellas, se incluyen la policitemia vera, la trombocitemia esencial, la mielofibrosis primaria o idiopática y la leucemia mielógena crónica. Entre el 12% y el 39% de los casos presenta trombosis.[64] Se han observado altas tasas de trombosis venosa abdominal.[65] La mutación V617F del gen JAK2 se encuentra en >95% de los pacientes con policitemia vera y en hasta el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis.[66] La mutación V617F del gen JAK2 puede ser responsable del fenotipo protrombótico.[65]
Síndrome nefrótico: se ha observado una alta incidencia del estado de hipercoagulabilidad en los primeros 6 meses tras el diagnóstico.[67] La prevalencia de trombosis venosa renal es elevada.[68] La patogenia no está clara, pero probablemente se deba a la combinación de niveles alterados de coagulación y proteínas fibrinolíticas, activación plaquetaria, hiperviscosidad, hiperlipidemia, niveles bajos de albúmina sérica y tratamiento con corticosteroides o diuréticos.[68]
Enfermedad de Behcet: enfermedad multisistémica poco frecuente que se caracteriza por úlceras orales y genitales recurrentes con afectación ocular. La TEV es una complicación habitual que afecta a entre el 6% y el 39% de los pacientes.[69][70] La patogenia no se conoce bien. Se ha observado un aumento de los marcadores de producción de trombina y de fibrinólisis en todos los pacientes.[70]
Coagulación intravascular diseminada: complicación de una afección subyacente, como sepsis, neoplasia maligna, traumatismo o hepatopatía. Patogenia compleja que resulta en el aumento de la producción de trombina debido a su vez al aumento de la expresión del factor tisular, la función alterada de los anticoagulantes naturales y la aceleración de la fibrinólisis.[71] Se puede complicar por eventos de sangrado o trombosis.
Hemoglobinuria paroxística nocturna: el estado de hipercoagulabilidad se produce en el 50% de los pacientes con enfermedad grave y conduce a la muerte de un tercio de los pacientes.[72] La patogenia no está demasiado clara, pero se cree que está relacionada con la hemólisis y, posiblemente, con la activación directa del complemento de las plaquetas.[73]
Trombocitopenia inducida por heparina: se produce por la producción de anticuerpos contra el complejo formado entre la heparina y el factor plaquetario 4 (FP4). La unión de los anticuerpos al complejo de heparina y el FP4 induce la activación plaquetaria, la formación de micropartículas, el consumo de plaquetas, trombocitopenia y un aumento posterior de la producción de trombina.[74] Se debe sospechar en cualquier paciente que desarrolle trombocitopenia o un nuevo cuadro de trombosis poco después de comenzar el tratamiento con heparina.[75][76] El riesgo es menor en pacientes médicos/obstétricos tratados con heparina de bajo peso molecular (<0.1%) y aumenta en pacientes postoperatorios de cirugía cardíaca y ortopédica tratados con heparina no fraccionada (1% al 5%).[75][77]
Píldora anticonceptiva oral que contiene estrógenos/tratamiento hormonal sustitutivo (THS)/tratamiento con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos: estas terapias hormonales aumentan el riesgo de TEV.[78][79] [
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El riesgo absoluto de desarrollar TEV después de tomar píldoras anticonceptivas orales en mujeres jóvenes sin antecedentes personales o familiares de trombosis venosa sigue siendo bajo. La píldora anticonceptiva oral combinada y la THS pueden provocar una disminución de los niveles de proteína S, un aumento de los niveles de los factores de coagulación VII y VIII, un aumento de la fibrinólisis y una resistencia a la APC.[80][81][82][83][84] Los preparados transdérmicos de TRH pueden estar asociados a un menor riesgo que las formulaciones orales.[85][86][87][88] La incidencia de TEV alcanza el valor máximo en los primeros 12 meses posteriores al comienzo del tratamiento con píldoras anticonceptivas orales o del THS.[78][83] El uso de tamoxifeno se asocia a un mayor riesgo de TEV.[89] Entre las mujeres que toman tamoxifeno adyuvante para el cáncer de mama en fase inicial, la prevalencia de la mutación del factor V Leiden puede ser aproximadamente cinco veces mayor en las que presenta un evento tromboembólico que en las que no.[90]Quimioterapia: la tasa global de TEV en pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer es del 6%. Los regímenes que incorporan talidomida o lenalidomida, además de dosis altas de dexametasona, están asociados a una mayor incidencia de TEV (del 8% al 75% en pacientes con un mieloma recién diagnosticado), en comparación con el 3% asociado al uso de talidomida o lenalidomida como agente individual.[91] El tratamiento con asparraginasa conlleva un riesgo 5 veces mayor de desarrollar TEV en pacientes con leucemia linfoblástica aguda.[92]
Cirugía: el riesgo de TEV varía según el tipo de cirugía y otros factores de riesgo subyacentes. En los pacientes que no reciben profilaxis, se estima que el riesgo inicial de TEV sintomática después de una cirugía ortopédica mayor es del 4.3%.[93] Probablemente se deba a un estado protrombótico postoperatorio. Un traumatismo quirúrgico puede producir una exposición del factor tisular y la consiguiente activación del sistema de coagulación.[94]
Obesidad: la patogénesis es multifactorial y provoca el aumento de los niveles de los factores de coagulación, además de alterar la fibrinólisis. La obesidad provoca el aumento de los niveles de factor tisular, factores VII y VIII e inhibidor del activador del plasminógeno 1 y puede contribuir al estado protrombótico.[95][96] Es posible que las adipocitocinas también intervengan.[97] La obesidad se asocia a un mayor riesgo de TEV tanto de primera como de recurrente, con un mayor riesgo conferido por el aumento del índice de masa corporal.[27][98][99]
Tabaquismo: es un factor de riesgo débil para el desarrollo de TEV que remite al abandonar el tabaquismo.[100][101] La hipercoagulabilidad puede ser el resultado de la activación de la coagulación y el aumento de los niveles de fibrinógeno y de los factores VII, IX y X en personas que fuman habitualmente, en comparación con las personas no fumadoras.[102]
Infección por VIH: la incidencia de la TEV es superior en pacientes con infección por VIH que en los grupos control de pacientes de la misma edad y el mismo sexo.[103] El mecanismo que conduce al estado protrombótico es incierto.
Vuelo de largo recorrido (>4 horas): el riesgo de TEV en una cohorte de personas sanas que realizan un vuelo de ≥4 horas es de 1 entre 6000.[104] En un subconjunto de personas sanas que realizaron un vuelo de 8 horas, se observó una activación de la coagulación y la fibrinólisis, así como un aumento de los marcadores de producción de trombina. Estos hallazgos sugieren que la hipercoagulabilidad adquirida a causa de este tipo de vuelos (en lugar del estado de inmovilización) contribuye al riesgo de desarrollar TEV.[104][105] El riesgo de TEV aumenta con la presencia de otros factores de riesgo.[104][106][107]
Fisiopatología
La fisiopatología del estado de hipercoagulabilidad no está totalmente esclarecida. Está claro que un efecto acumulativo de múltiples factores de riesgo es importante en su manifestación como tromboembolismo venoso (TEV), y dichos factores pueden ser heredados y/o adquiridos.
Un desequilibrio en los sistemas procoagulante y anticoagulante naturales y una alteración de la fibrinólisis conducen a la hipercoagulabilidad. Los mecanismos subyacentes dependen de los factores predisponentes. Hay diversos factores de riesgo que pueden intervenir de forma sinérgica y disminuir el umbral para la trombosis. Generalmente, el factor desencadenante de un evento trombótico clínico distinto es el desarrollo de uno de los estados de hipercoagulabilidad secundarios adquiridos superpuesto a un estado de hipercoagulabilidad hereditario.
Clasificación
Tipos de trombofilia hereditaria[3]
Grupo 1: disminución de los niveles de inhibidores de la cascada de coagulación
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Deficiencia de plasminógeno
Disfibrinólisis
Grupo 2: aumento de los niveles o la actividad de los factores de coagulación
Factor V de Leiden
Mutación del gen de la protrombina
Anemia falciforme
Grupo 3: etiología mixta o desconocida
Niveles elevados de fibrinógeno
Niveles elevados de los factores VIII, IX y XI
Hiperhomocisteinemia
Causas de la trombofilia adquirida
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Síndrome nefrótico
Neoplasia maligna
Enfermedades mieloproliferativas
Coagulación intravascular diseminada
Embarazo/posparto
Estado inflamatorio agudo
enfermedad de Behcet
Anticuerpos antifosfolípidos (p. ej., anticoagulantes lúpicos, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos antibeta-2 glicoproteína 1)
Quimioterapia
Cirugía
Trombocitopenia inducida por heparina
Píldoras anticonceptivas orales, terapia de estrógenos (p. ej., terapia de sustitución hormonal, terapia de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos)
Tabaquismo
Obesidad
Infección por VIH
Vuelo de largo recorrido (>4 horas)
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