Abordaje

El tratamiento de la EC es muy complejo. Todas las intervenciones farmacoterapéuticas deben ser dirigidas por especialistas expertos en la enfermedad.

Hay varios fármacos disponibles para el tratamiento médico de la EC, entre ellos:[89]

  • Aminosalicilatos

  • Corticosteroides localmente activos (p. ej., budesonida)

  • Corticosteroides sistémicos

  • Tiopurinas (p. ej., azatioprina, mercaptopurina)

  • Metotrexato

  • Terapias biológicas (p. ej., inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF]-alfa, antagonistas del receptor de la integrina, antagonistas de la interleucina [IL]-12/23).

Para iniciar los regímenes de tratamiento es necesaria la monitorización frecuente de la respuesta clínica, el conocimiento de los efectos secundarios frecuentes y experiencia en el tratamiento de posibles eventos adversos graves. En algunas zonas, la evidencia a favor del tratamiento y la experiencia con las terapias es limitada. Se diseña la terapia más adecuada para el paciente y las decisiones sobre el tratamiento se toman a partir de una conversación detallada con el paciente.

El manejo específico de la EC en niños queda fuera del alcance de esta sección.

Los factores que afectan la selección del tratamiento son:[60][89]

  • Edad del paciente y factores de riesgo individuales

  • Localización y gravedad de la enfermedad

  • Comportamiento de la enfermedad (la EC es una enfermedad muy heterogénea con muchos fenotipos diferentes, como la enfermedad ileocecal, colónica, gastrointestinal superior [GI], perianal)

  • Tolerancia al fármaco y respuesta al tratamiento previas

  • Recidivas previas en el tratamiento

  • La presencia de complicaciones, como la enfermedad perianal o fistulosa

  • Presencia de manifestaciones extraintestinales.

El tratamiento quirúrgico es adecuado para:[60][90]

  • Lesiones neoplásicas o preneoplásicas

  • Estenosis obstructivas

  • Complicaciones supurativas

  • Enfermedad con formación de fístulas

  • Enfermedad médicamente intratable.

Objetivo del tratamiento

El objetivo final de todas las modalidades de tratamiento es inducir y mantener la remisión clínica, y el criterio utilizado para definir la remisión suele ser un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de <150.[91] Sin embargo, en la práctica clínica, la aplicación del CDAI suele ser poco práctica y su uso se limita generalmente al de un instrumento de investigación.

Los resultados comunicados por los pacientes pueden registrar el alivio sintomático de manera más eficaz, y la puntuación endoscópica puede ayudar a orientar el tratamiento mediante la evaluación de la cicatrización de la mucosa. Una puntuación de 0 a 2 en el Índice de gravedad de la enfermedad de Crohn (CDEIS) puede usarse para definir la remisión en términos de inflamación de la mucosa.[92]

Una vez que se ha logrado la remisión, se debe considerar cuidadosamente la elección del medicamento para la prevención de la recidiva y el mantenimiento de la remisión.

Gravedad de la enfermedad

Antes de iniciar el tratamiento, es importante definir la actividad de la enfermedad. El enfoque del tratamiento varía según la gravedad de la enfermedad. La European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) y el American College of Gastroenterology definen la gravedad de la enfermedad de la siguiente manera.[60][88]

  • Enfermedad leve: paciente ambulatorio y capaz de tolerar alimentación oral sin manifestaciones de deshidratación, toxicidad sistémica (fiebre alta, escalofríos intensos de comienzo brusco y postración), abdomen doloroso a la palpación, masa dolorosa, obstrucción intestinal o pérdida de peso >10%. Equivale a un CDAI de entre 150 y 220.

  • Enfermedad moderada: falta de respuesta al tratamiento para la enfermedad leve a moderada, o con síntomas más importantes de fiebre, pérdida de peso significativa >10%, sensibilidad o dolor abdominal a la palpación, náuseas o vómitos intermitentes (sin hallazgos obstructivos) o anemia significativa. Equivale a un IAEC entre 220 y 450.

  • Enfermedad grave: síntomas persistentes a pesar de la administración de un tratamiento intensivo (como el uso de corticosteroides o fármacos biológicos [p. ej., infliximab, adalimumab, certolizumab pegol]) o evidencias de obstrucción intestinal o formación de abscesos (con signos peritoneales significativos, como rigidez abdominal o sensibilidad de rebote) o caquexia (índice de masa corporal [IMC] <18 kg/m²). Aumenta la proteína C-reactiva. Equivale a un Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (EC) (CDAI) de > 450.

La presencia de enfermedad perianal fistulosa o de estenosis puede alterar las decisiones de tratamiento.[88][89][93]

Recidiva y recurrencia

La recidiva se define como una reagudización de los síntomas de un paciente con EC que está clínicamente en remisión. Puede producirse de forma espontánea o durante el tratamiento médico o después de él. Los ensayos clínicos utilizan una definición de CDAI >150 con un aumento de 70 puntos, aunque las directrices de 2016 de la ECCO sugieren que el aumento debería ser de >100 puntos.[88]

La recurrencia es un término mejor utilizado para definir la reaparición de lesiones después de una resección quirúrgica (en vez de una recidiva, que se refiere a la reaparición de los síntomas).

Normalmente, los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) presentan exacerbaciones intermitentes seguidas por periodos de remisión, con un 10% a 20% de los pacientes con una remisión prolongada después de la presentación inicial.[94] Para garantizar que siempre hay un margen disponible para intensificar el tratamiento durante las recidivas, es importante contar con una estrategia a largo plazo que permita reducir el tratamiento durante la remisión. Es posible que determinados pacientes necesiten tratamiento con corticosteroides convencionales para lograr el bienestar clínico. Estos pacientes están descritos como dependientes de los corticosteroides y no se considera que estén en remisión.[60]

Los médicos deben ser conscientes sobre las explicaciones alternativas para los síntomas en pacientes que inicialmente parecen presentar una recidiva o recurrencia de la enfermedad de Crohn (EC). Entre estas se incluyen las siguientes:

  • Malabsorción de sales biliares

  • Infecciones entéricas

  • Alteraciones de la motilidad.

Por lo tanto, es necesaria una confirmación clínica si se sospecha que se trata de enfermedad activa. También es importante saber si el paciente ha respondido al tratamiento previsto en el pasado. Por ejemplo, no es útil dar a un paciente ciclos repetidos de corticosteroides si no ha respondido a ellos previamente. Además, determinados fenotipos están asociados con un peor pronóstico y deben tratarse con terapias más agresivas.

Precauciones relativas al tratamiento médico

Para reducir al máximo el riesgo de complicaciones iatrogénicas, las directrices recomiendan un cribado mediante un análisis de sangre en la línea basal antes de iniciar todos los tratamientos no nutricionales, y monitorización regular para excluir sepsis e insuficiencias renales o hepáticas preexistentes.[88] Los medicamentos pueden causar nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.

Inmunomoduladores

Cabe mencionar en particular los inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, metotrexato), que pueden producir consecuencias que podrían ser potencialmente mortales si se inician sin la debida precaución.

Nunca debe iniciarse la administración de inmunomoduladores si existe alguna indicación de sepsis. Antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o mercaptopurina, es importante medir el nivel de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) en sangre del paciente a fin de evaluar la susceptibilidad a la toxicidad. El paciente también debe ser informado específicamente sobre el riesgo de padecer eventos adversos graves (incluida la sepsis fulminante) y se le debe informar sobre la importancia de una monitorización estrecha de los hemogramas y las pruebas de función hepática durante el tratamiento. Es aconsejable proporcionar información sobre los posibles efectos adversos e instrucciones específicas, como evitar la vacunación en vivo (p. ej., la rubéola, el bacilo de Calmette-Guérin y la fiebre amarilla). Ciertos virus pueden ser mortales en pacientes que reciben administración de azatioprina debido a los efectos inmunosupresores del fármaco. Puede comprobarse la exposición previa a virus frecuentes, como el virus varicela-zóster (varicela), mediante pruebas para anticuerpos antes de iniciar el tratamiento con azatioprina.[95]

El metotrexato puede causar una profunda mielosupresión, hepatotoxicidad a largo plazo y fibrosis pulmonar. Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el metotrexato debido a sus efectos teratógenicos.[89]

Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa

Los inhibidores del TNF alfa se asocian a un mayor riesgo de desarrollar infecciones oportunistas, incluida la tuberculosis.[96][97][98] Se debería evaluar a los pacientes con una combinación de anamnesis, radiografía de tórax, un análisis de sangre para determinar la liberación de interferón gamma y/o una prueba cutánea de tuberculina si se considera de alto riesgo. Se ha notificado la reactivación de la hepatitis B, con un riesgo teórico de reactivación de la hepatitis C; los pacientes con EC deben someterse a pruebas de marcadores serológicos de hepatitis B y hepatitis C antes de iniciar el tratamiento.[99][100]

Un estudio encontró un pequeño pero significativo aumento en el riesgo de linfoma en pacientes que tomaban monoterapia con inhibidores de TNF alfa para la enfermedad inflamatoria intestinal.[101] Este riesgo aumentó cuando se tomaron inhibidores del TNF alfa en combinación con la terapia de tiopurina. Otros estudios están confundidos por la exposición a la tiopurina, lo que hace difícil establecer la causalidad.[102]

Las personas con antecedentes de neuritis óptica y trastornos desmielinizantes también deben evitar recibir inhibidores de TNF alfa. Pueden producirse reacciones anafilácticas en respuesta a los inhibidores del TNF alfa; por lo tanto, la infusión inicial siempre debe ser lenta y estar supervisada por un médico. Las complicaciones sépticas, incluidas las infecciones oportunistas, aumentan hasta 15 veces si se utilizan los inhibidores del TNF alfa en combinación con otros inmunosupresores

Vedolizumab y ustekinumab

Los fármacos biológicos vedolizumab y ustekinumab presentan perfiles de seguridad favorables con baja incidencia de eventos adversos.[103][104] Sin embargo, en la actualidad se toman las mismas precauciones que con los inhibidores del TNF alfa hasta que se conozcan los resultados de los datos a más largo plazo.

Biosimilares

Un fármaco biosimilar es altamente similar, pero no idéntico, al fármaco biológico original. Los fármacos biosimilares son comparables al fármaco de referencia en términos de calidad, seguridad y eficacia.[105][106][107] Se han comercializado varios biosimilares de los inhibidores del TNF-alfa (p. ej., el anticuerpo monoclonal biosimilar de infliximab, el anticuerpo monoclonal biosimilar de adalimumab); sin embargo, la disponibilidad y el uso varían según el lugar.

Preparación preoperatoria

La optimización preoperatoria es un elemento fundamental para el éxito del manejo de situaciones complejas y enfermedades crónicas. Muchos aspectos de los cuidados perioperatorios son comunes a todos los procedimientos abdominales, aunque algunos son especialmente importantes en el contexto de la EC.[90]

Corticosteroides

El uso de corticosteroides se asocia a un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias. La reducción preoperatoria de las dosis de corticosteroides puede reducir las complicaciones postoperatorias, pero debe monitorizarse cuidadosamente para evitar el aumento de la carga de la enfermedad.[90]

Evaluación nutricional

La evaluación nutricional preoperatoria debe realizarse en todos los pacientes con EC que necesiten cirugía. Se recomienda la optimización nutricional antes de la cirugía, con nutrición enteral o parenteral, para aquellos pacientes con deficiencias nutricionales.[90]

Terapia biológica

La evidencia sugiere que el tratamiento preoperatorio con un inhibidor del TNF alfa, vedolizumab o ustekinumab no aumenta el riesgo de complicaciones postoperatorias en pacientes con EC sometidos a cirugía abdominal.[90][108][109] No es obligatorio dejar de tomar estos medicamentos antes de la cirugía.[90]

Una revisión sistemática encontró que el tratamiento preoperatorio con inhibidores del TNF alfa no aumentó el riesgo de infección del sitio quirúrgico postoperatorio en pacientes con EC cuando el tiempo de infusión del inhibidor del TNF alfa preoperatorio fue de 4, 8 o 12 semanas.[110] Además, no se observaron diferencias significativas en las complicaciones postoperatorias entre las ventanas preoperatorias de inhibidores del TNF alfa de menos de 4 semanas y de más de 4 semanas.[110]

Tratamiento agudo para la inducción de la remisión: enfermedad ileocecal

La enfermedad ileocecal se refiere a la enfermedad localizada en estas zonas. El tratamiento de las enfermedades del colon más difusas (ileocecales) se incluye en la sección de enfermedades del colon de este tema.

Enfermedad levemente activa: enfermedad ileocecal

Una opción para ciertos pacientes que solo tienen síntomas leves es no administrar ningún tratamiento activo, siempre que se les vigile estrechamente para detectar complicaciones y la progresión de la enfermedad.

Budesónida

La budesonida oral (un corticoide de liberación modificada, que es activo sobre todo en el íleon terminal) es el tratamiento de elección para inducir la remisión en la EC ileocecal localizada de leve a moderadamente activa. La dosis de budesonida puede disminuirse gradualmente cuando se haya alcanzado la respuesta clínica. Se ha demostrado que muestra resultados superiores tanto al placebo como a los aminosalicilatos, como la mesalazina.[88][89][111] La eficacia a corto plazo de la budesonida es menor que la de los corticosteroides convencionales y por lo tanto tiene un rol limitado para aquellos con enfermedad grave o con afectación cólica más extensa. La budesonida ofrece una menor probabilidad de eventos adversos y supresión suprarrenal en comparación con otros corticosteroides.[89][112][113] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos orales (5-ASA) (p. ej., mesalazina, sulfasalazina) han demostrado no tener un beneficio significativo para la inducción de la remisión de la EC; por lo tanto, ya no se incluyen en las guías de práctica clínica sobre el tratamiento de la EC.[89]

Los aminosalicilatos tópicos (enemas y supositorios) no han sido evaluados en ensayos controlados aleatorios como tratamiento de la EC, por lo que no se recomiendan específicamente.[89] Algunos pacientes pueden utilizarlas si las consideran beneficiosas desde el punto de vista sintomático.

Terapia nutricional

La evidencia de ensayos clínicos de pequeño tamaño muestral sugiere que las terapias nutricionales tienen algún beneficio en la inducción de la remisión en adultos con EC. Sin embargo, revisiones sistemáticas han demostrado repetidas veces que el tratamiento con corticosteroides es más eficaz que la nutrición enteral para inducir la remisión de la EC activa.[114]

Antibióticos

Los antibióticos no se recomiendan en la EC ligeramente activa en adultos, ya que no han demostrado eficacia para inducir la remisión clínica o la curación de la mucosa, y pueden provocar efectos adversos.[89][115]

Enfermedad moderadamente activa: enfermedad ileocecal

Los tratamientos médicos para la EC ileocecal moderadamente activa incluyen corticosteroides orales o sistémicos, inmunomoduladores en combinación con un inhibidor del TNF alfa, un antagonista del receptor de la integrina o un antagonista de la IL-12/23.

Corticosteroides

Se ha demostrado que la budesonida oral presenta más probabilidades de inducir la remisión que los aminosalicilatos o el placebo y debe utilizarse preferentemente sobre los corticosteroides sistémicos para la EC ileal terminal/colónica ascendente limitada.[88][89][116]

Los corticoides sistémicos orales han demostrado su eficacia para inducir la remisión.[117] Sin embargo, los corticosteroides tienen un importante perfil de efectos adversos y pueden predisponer a la aparición de infecciones graves, sobre todo en pacientes de edad avanzada que están hospitalizados.[118][119][120]

Inmunomoduladores más corticosteroides

Los inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) se utilizan habitualmente en combinación con corticosteroides como fármacos ahorradores de corticosteroides para ayudar a inducir la remisión en la EC activa, aunque las evidencias clínicas de su eficacia han sido contradictorias y controvertidas.[121] La dosis de corticosteroides puede reducirse gradualmente.

No se recomiendan como monoterapia para la inducción de la remisión.[89][117] El metotrexato puede considerarse en pacientes dependientes de los corticosteroides que no presentan opciones alternativas, aunque las evidencias relativas a la inducción de la remisión son débiles.[89][122] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Los médicos deben consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores. Al iniciarse, la respuesta terapéutica a los inmunosupresores es lenta, y generalmente se observa mejoría en 3 a 6 meses, tiempo durante el cual se deben disminuir de forma gradual y lenta los corticosteroides.[1]​[122][123][124][125]

El tratamiento con metotrexato debe suspenderse en mujeres que estén planeando un embarazo.[89]

Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa

La exposición a los corticosteroides debe minimizarse en los pacientes con EC. Un enfoque eficaz es la introducción temprana de medicamentos biológicos, como las terapias con inhibidores del TNF alfa (p. ej., infliximab, adalimumab, certolizumab pegol), especialmente en los pacientes dependientes de corticosteroides, refractarios a los mismos o intolerantes a ellos.[89][117]

Los inhibidores del TNF alfa infliximab y adalimumab han demostrado resultados beneficiosos en el tratamiento de la EC.[126][127][128][129][130] Un metanálisis demostró que infliximab es superior a la azatioprina para inducir la remisión sin corticosteroides, pero es importante destacar que la combinación de infliximab y azatioprina fue superior al infliximab solo.[122] [ Cochrane Clinical Answers logo ] Los metanálisis han demostrado que el adalimumab y la combinación de infliximab y azatioprina son las terapias más eficaces para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la EC.[129][130] Las evidencias de las revisiones de la Cochrane respaldan el uso de adalimumab y certolizumab pegol como tratamientos eficaces para la inducción de la remisión y la respuesta clínica en personas con EC moderada a gravemente activa.[128][131]

El perfil de seguridad a largo plazo de los inhibidores del TNF alfa no está claro. Pueden causar una inmunodeficiencia grave que dé lugar a superinfecciones, a la reactivación de la tuberculosis y al desarrollo de linfomas.[132] Además, los anticuerpos para estas terapias son una posible preocupación, ya que pueden causar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos.[133][134] El efecto de este tratamiento puede durar hasta 54 semanas y reduce los requerimientos de corticosteroides.[1]​[135]

Inhibidor del TNF alfa con o sin un inmunomodulador

Los ensayos han demostrado los beneficios del tratamiento combinado con un inhibidor del TNF alfa más un inmunomodulador.[127][129][130][136][137]​​ Un metanálisis concluyó que el resultado del infliximab es superior al del inmunomodulador azatioprina para inducir la remisión sin corticosteroides, pero sobre todo que la combinación de infliximab y azatioprina es superior al infliximab solo.[122] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ Otro metanálisis confirmó que la terapia combinada con infliximab y azatioprina es más eficaz para inducir la remisión, en comparación con un inhibidor del TNF-alfa en solitario.[130] Se recomienda el tratamiento combinado con infliximab y una tiopurina para inducir la remisión en pacientes con EC moderada o grave que hayan tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional.[128] El tratamiento combinado se asocia a un alto grado de inmunosupresión y a un mayor riesgo de linfoma, por lo que se debe tener especial precaución.[128]

Las guías de práctica clínica europeas no recomiendan el tratamiento combinado con adalimumab en lugar de la monoterapia con adalimumab.[89][128] Las guías de práctica clínica de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) recomiendan el tratamiento combinado en lugar de la monoterapia con adalimumab.[117]

Antagonistas de los receptores de integrinas o antagonistas de la IL-12/23

El vedolizumab (un antagonista de los receptores de integrinas) y el ustekinumab (un antagonista de la IL-12 y la IL-23) pueden utilizarse en lugar de los tratamientos con inhibidores del TNF alfa para inducir la remisión de la EC en pacientes seleccionados o cuando el tratamiento con inhibidores del TNF alfa haya fracasado.[89][117][138][139][140][141][142]

El vedolizumab está recomendado para pacientes con EC moderada o grave que no pueden recibir o que han fracasado previamente el tratamiento con inhibidores del TNF alfa.[60][89][139][143] Ha demostrado tener un buen perfil de seguridad, aunque los ensayos están en curso.[104][143][144]

El ustekinumab se ha aprobado en Europa y el Reino Unido para el tratamiento de:[89][145]

  • Pacientes con EC de moderada a gravemente activa que tienen una respuesta inadecuada, han perdido la respuesta, son intolerantes o están contraindicados a la terapia convencional o a la terapia con inhibidores del TNF alfa.

La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado el ustekinumab para el tratamiento de la EC moderada a gravemente activa en adultos que presentan:

  • No han podido o no han tolerado el tratamiento con inmunomoduladores o corticosteroides, pero nunca han fracasado en el tratamiento con un inhibidor del TNF alfa, o

  • Ha fracasado o no se ha tolerado el tratamiento con uno o más inhibidores del TNF alfa.

El ustekinumab ha demostrado un buen perfil de seguridad, aunque los ensayos están en curso.[146]

Antibióticos

Pueden añadirse antibióticos si se sospechan complicaciones sépticas.[89][117] El uso rutinario de antibióticos en ausencia de sospecha de sepsis no está respaldado por la evidencia.[60][89][117][147]

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos orales no han demostrado un beneficio significativo para la inducción de la remisión de la EC; por lo tanto, ya no se incluyen en las guías de práctica clínica de tratamiento de la EC.[89][117] Los aminosalicilatos tópicos (enemas y supositorios) no han sido evaluados en ensayos controlados aleatorios como tratamiento de la EC, por lo que no se recomiendan específicamente.[89] Algunos pacientes pueden utilizarlas si las consideran beneficiosas desde el punto de vista sintomático.

Tratamiento quirúrgico

La falta de respuesta ante el tratamiento médico o el empeoramiento de los síntomas son indicaciones para realizar una intervención quirúrgica urgente.[60] Si existen síntomas obstructivos, se puede considerar una cirugía temprana. A pesar de que los pacientes pueden responder a los corticosteroides orales, el 80% necesitará cirugía a los 5 años después del diagnóstico. La resección ileocecal limitada ha mostrado una tasa de recurrencia de 35% a 40% en 10 años, con un 50% que no tienen síntomas de similar gravedad a los 15 años.[148][149][150][151]

Debido a la alta tasa de éxito de la resección ileocecal limitada en pacientes con EC limitada a esta zona, se recomienda la cirugía como una alternativa razonable al tratamiento con infliximab en este grupo de pacientes.[90]

Enfermedad gravemente activa: enfermedad ileocecal

La hospitalización, reanimación y revisión quirúrgica urgente son necesarias en pacientes con los siguientes signos y síntomas:

  • Fiebre alta

  • Masa abdominal

  • Signos de obstrucción intestinal

  • Vómitos frecuentes.

Debe excluirse la posibilidad de un absceso intraabdominal.

Tratamiento inicial de la enfermedad ileocecal gravemente activa

Se debe tratar inicialmente a los pacientes con enfermedad gravemente activa con corticoides orales o intravenosos.[60] Pueden añadirse antibióticos si se sospechan complicaciones sépticas.[90] El uso rutinario de antibióticos en ausencia de sospecha de sepsis no está respaldado por la evidencia.[60][89][117][147]

Inhibidor del TNF alfa con o sin un inmunomodulador

Los inhibidores del TNF alfa (p. ej. infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) pueden considerarse para tratar la EC gravemente activa con o sin un inmunomodulador como la azatioprina.[60][89][117][130] El tratamiento combinado se asocia con un alto grado de inmunosupresión y un mayor riesgo de linfoma; por lo tanto, solo deben utilizarlo los expertos con experiencia en el manejo de este grupo de pacientes.[128]

Se recomienda el tratamiento combinado con infliximab y una tiopurina para inducir la remisión en pacientes con EC moderada o grave que hayan tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional.[128] El infliximab combinado con una tiopurina es una opción para los pacientes con evidencia objetiva de enfermedad activa que ha presentado recidiva, o para las personas que no responden al tratamiento inicial.[134][136][137]

La guía de la ECCO sobre la EC no recomienda el tratamiento combinado con adalimumab en lugar de la monoterapia con adalimumab.[128] Sin embargo, la AGA recomienda el tratamiento combinado en lugar de la monoterapia con adalimumab.[117]

Los metanálisis han demostrado que el adalimumab y la combinación de infliximab y azatioprina son las terapias más eficaces para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la EC.[129][130]

Las evidencias de las revisiones de la Cochrane respaldan el uso de adalimumab o certolizumab pegol como tratamientos eficaces para la inducción de la remisión y la respuesta clínica en personas con EC moderada a gravemente activa.[128][131]

Antagonistas de los receptores de integrinas o antagonistas de la IL-12/-23

El vedolizumab (un antagonista del receptor de la integrina) y el ustekinumab (un antagonista de la IL-12 y la IL-23) pueden utilizarse en lugar de las terapias con inhibidores del TNF alfa para inducir la remisión de la EC en pacientes seleccionados, o cuando la terapia convencional y/o la terapia con inhibidores del TNF alfa hayan fracasado.[89][117][138][139][140][141][142]

Inmunomodulador más corticoide oral

Los corticosteroides orales son un tratamiento eficaz, con la adición de inmunomoduladores, tales como azatioprina, mercaptopurina o metotrexato, para pacientes con recidivas.[121][134]

El metotrexato es un agente inmunosupresor de primera línea para pacientes con artropatía asociada a EC. Cuando se ha logrado una respuesta clínica con metotrexato intramuscular, puede cambiarse a metotrexato oral.

El médico debe consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores.

La dosis de corticosteroide puede disminuirse gradualmente.

Antibióticos

Pueden añadirse antibióticos si se sospechan complicaciones sépticas.[89] El uso rutinario de antibióticos en ausencia de sospecha de sepsis no está respaldado por la evidencia.[60][89][117][147]

Cirugía

La cirugía es una alternativa razonable para algunos pacientes en lugar de los inhibidores del TNF alfa, aunque las opiniones difieren en cuanto al momento óptimo.[90] Algunos expertos recomiendan la cirugía después de 2 a 6 semanas de un tratamiento médico ineficaz, mientras que otros expertos recomiendan la cirugía inmediata. Los pacientes con síntomas graves a pesar de los corticoesteroides o la terapia de inhibidores del TNF alfa requieren un tratamiento práctico que se individualiza en función de la presentación.

Tratamiento agudo para la inducción de la remisión: enfermedad colónica

La EC colónica puede afectar a todo el colon (pancolónica) o a una parte del mismo (segmentaria), y a menudo se asocia zonas de salto de histología normal.[152]

Las complicaciones extraintestinales incluyen artropatías y manifestaciones cutáneas y oculares. Estas complicaciones requieren un manejo específico e individualizado; la mejor forma de ofrecerlo es con un equipo interdisciplinario.[77]

Enfermedad colónica levemente activa

Los tratamientos para la enfermedad colónica levemente activa incluyen un corticoide oral solo o en combinación con un inmunomodulador. Los pacientes deben recibir tratamiento individual por parte de un equipo multidisciplinar.

Corticosteroides

Se recomiendan los corticoides orales como tratamiento inicial. Sin embargo, la budesonida no se recomienda a menos que la enfermedad afecte principalmente al íleon o al colon ascendente.[89]

A menudo se utilizan enemas o supositorios de hidrocortisona, aunque no hay datos de ensayos aleatorizados sobre el tratamiento tópico de la EC del lado izquierdo.

Inmunomodulador más un corticoide oral

Los inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) se utilizan por lo general en combinación con corticosteroides para ayudar a inducir la remisión en casos de enfermedad de Crohn (EC) activa, a pesar de que la evidencia clínica que indica su eficacia ha sido contradictoria y controvertida.[121]

No se recomiendan como monoterapia para la inducción de la remisión.[89] En los pacientes dependientes de los corticosteroides que no tienen opciones alternativas, puede considerarse el metotrexato como monoterapia, aunque las evidencias para la inducción de la remisión son débiles.[89][122] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Nunca debe iniciarse la administración de inmunomoduladores si existe alguna indicación de sepsis.

Los médicos deben consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores. Al iniciarse, la respuesta terapéutica a los inmunosupresores es lenta, y generalmente se observa mejoría en 3 a 6 meses, tiempo durante el cual se deben disminuir de forma gradual y lenta los corticosteroides.[1]​[122][123][124][125]

El tratamiento con metotrexato debe suspenderse en mujeres que estén planeando un embarazo.[89]

Antibióticos

Pueden añadirse antibióticos si se sospechan complicaciones sépticas.[89] El uso rutinario de antibióticos en ausencia de sospecha de sepsis no está respaldado por la evidencia.[60][89][147]

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos orales no han demostrado un beneficio significativo para la inducción de la remisión de la EC; por lo tanto, ya no se incluyen en las guías de práctica clínica de tratamiento de la EC.[89]

Los aminosalicilatos tópicos (enemas y supositorios) no han sido evaluados en ensayos controlados aleatorios como tratamiento de la EC, por lo que no se recomiendan específicamente.[89] Algunos pacientes pueden utilizarlas si las consideran beneficiosas desde el punto de vista sintomático.

Cirugía

La cirugía debe ser considerada de forma temprana para la enfermedad colónica si no hay mejoría con las terapias iniciales.

Enfermedad colónica moderada o gravemente activa

El tratamiento es similar para la enfermedad moderada y gravemente activa, aunque se debe considerar la cirugía temprana para los pacientes con enfermedad grave debido al riesgo de perforación, obstrucción y desarrollo de un megacolon tóxico.

La hospitalización, reanimación y revisión quirúrgica urgente son necesarias en pacientes con los siguientes signos y síntomas:

  • Fiebre alta

  • Masa abdominal

  • Signos de obstrucción intestinal

  • Vómitos frecuentes.

Debe excluirse la posibilidad de un absceso intraabdominal.

En algunos pacientes con enfermedad colónica grave y agresiva (a menudo en combinación con infección perianal asociada a signos sistémicos [sepsis]) puede ser adecuado dejar el intestino en reposo con estoma de derivación antes de utilizar de forma segura las terapias biológicas, tales como el tratamiento inhibidor del FNT alfa.

Cada vez más, se aboga por un enfoque descendente del tratamiento para los pacientes con enfermedad moderadamente activa. Esta estrategia consiste en iniciar tratamientos más potentes (p. ej., terapias con inhibidores del TNF-alfa) en una fase temprana del proceso de la enfermedad. El potencial mérito de este enfoque es una reducción de la necesidad de repetir ciclos de corticosteroides, con lo cual se evitan los efectos secundarios y los riesgos de la dependencia a los corticosteroides. Se ha sugerido que un enfoque más agresivo puede reducir la necesidad de cirugía en el futuro.

Inmunomodulador más un corticoide oral

Los inmunomoduladores (p. ej. azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) se utilizan comúnmente en combinación con corticosteroides para ayudar a inducir la remisión en casos de enfermedad de Crohn (EC) activa, a pesar de que la evidencia clínica que indica su eficacia ha sido contradictoria y controvertida.[121] Esta combinación también es eficaz para los pacientes que han recidivido.[121]

Los médicos deben consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores.

Corticosteroides tópicos

No existen datos obtenidos de ensayos aleatorizados controlados sobre el tratamiento por vía tópica para la enfermedad de Crohn (EC) lateral izquierda, aunque a menudo se recomienda el uso de enemas o supositorios de hidrocortisona.

Antibióticos

Pueden añadirse antibióticos si se sospechan complicaciones sépticas.[89] El uso rutinario de antibióticos en ausencia de sospecha de sepsis no está respaldado por la evidencia.[60][89][117][147]

Inhibidor del TNF alfa con o sin un inmunomodulador

Los inhibidores del TNF alfa (p. ej. infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) pueden considerarse para tratar la EC gravemente activa con o sin un inmunomodulador como la azatioprina.[60][89][117][130] El tratamiento combinado se asocia con un alto grado de inmunosupresión y un mayor riesgo de linfoma; por lo tanto, solo deben utilizarlo los expertos con experiencia en el manejo de este grupo de pacientes.[128]

Se recomienda el tratamiento combinado con infliximab y una tiopurina para inducir la remisión en pacientes con EC moderada o grave que hayan tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional.[128] El infliximab combinado con una tiopurina es una opción para los pacientes con evidencia objetiva de enfermedad activa que ha presentado recidiva, o para las personas que no responden al tratamiento inicial.[134][136][137]

La guía de la ECCO sobre la EC no recomienda el tratamiento combinado con adalimumab en lugar de la monoterapia con adalimumab.[128] Sin embargo, la AGA recomienda el tratamiento combinado en lugar de la monoterapia con adalimumab.[117]

Los metanálisis han demostrado que el adalimumab y la combinación de infliximab y azatioprina son los tratamientos más eficaces para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la EC de moderada a grave.[129][130]

Las evidencias de las revisiones de la Cochrane respaldan el uso de adalimumab o certolizumab pegol como tratamientos eficaces para la inducción de la remisión y la respuesta clínica en personas con EC moderada a gravemente activa.[128][131]

Los anticuerpos contra los inhibidores del TNF alfa pueden provocar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos del inhibidor del TNF alfa.[133][134]

Antagonistas de los receptores de integrinas o antagonistas de la IL-12/-23

El vedolizumab (un antagonista del receptor de la integrina) y el ustekinumab (un antagonista de la IL-12 y la IL-23) pueden utilizarse en lugar de las terapias con inhibidores del TNF alfa para inducir la remisión de la EC en pacientes seleccionados, o cuando la terapia convencional y/o la terapia con inhibidores del TNF alfa hayan fracasado.[89][117][138][139][140][141][142]

Tratamiento agudo para la inducción de la remisión: enfermedad extensa del intestino delgado

El tratamiento para la inducción de la remisión en pacientes con enfermedad extensa del intestino delgado incluye terapia nutricional, corticosteroides con inmunomoduladores, inhibidores del TNF alfa, antagonistas de los receptores de la integrina, antagonistas de la IL-12/23 o resección quirúrgica.

Corticosteroides e inmunomoduladores

El tratamiento con corticosteroides y la administración temprana de los inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina y metotrexato) para su efecto ahorrador de corticosteroides se consideran adecuados como tratamientos de primera línea en este grupo.

Los médicos deben consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores.

Tratamiento con inhibidores del FNT alfa

El tratamiento biológico con inhibidores del TNF alfa (p. ej. infliximab, adalimumab o certolizumab pegol) debe considerarse de forma precoz porque estos pacientes presentan un peor pronóstico a largo plazo en comparación con las personas con una enfermedad más localizada.[117][153][154] Sin embargo, el perfil de seguridad de los fármacos a largo plazo no está claro. Además, el desarrollo de anticuerpos contra esos fármacos es una preocupación potencial, ya que puede dar lugar a la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos.[133][134] El uso de certolizumab pegol en la EC se ha aprobado en Estados Unidos y otros países, pero no en Europa.

Las evidencias de las revisiones de la Cochrane respaldan el uso de adalimumab o certolizumab pegol como tratamientos eficaces para la inducción de la remisión y la respuesta clínica en personas con EC moderada a gravemente activa.[128][131]

Los anticuerpos contra los inhibidores del TNF alfa pueden provocar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos del inhibidor del TNF alfa.[133][134]

Antagonistas de los receptores de integrinas o antagonistas de la interleucina IL-12/23

El vedolizumab (un antagonista del receptor de la integrina) y el ustekinumab (un antagonista de la IL-12 y la IL-23) pueden utilizarse en lugar de las terapias con inhibidores del TNF alfa para inducir la remisión de la EC en pacientes seleccionados, o cuando la terapia convencional y/o la terapia con inhibidores del TNF alfa hayan fracasado.[89][117][138][139][140][141][142]

Resección quirúrgica

La resección quirúrgica debe ser considerada cuidadosamente en este grupo de pacientes ya que existe el riesgo de desarrollar síndrome del intestino corto. La estricturoplastia para los segmentos estenosados de <10 cm es considerada segura, pero en casos de enfermedad extensa el riesgo de perforación y sangrado está aumentado.[155][156] Se han tratado segmentos mayores con resultados satisfactorios mediante estricturoplastia no convencional, en especial en casos en que es probable que el síndrome del intestino corto se convierta en un problema.[157]

Siguen sin esclarecerse las tasas de recurrencia a largo plazo y existen reportes de carcinomas en los sitios donde se realizó la estricturoplastia.[158]

La cirugía diferida es la opción preferida en pacientes adultos con EC que presentan una obstrucción aguda del intestino delgado sin isquemia intestinal, ni peritonitis.[90]

Nutrición

En el caso de la enfermedad extensa (>100 cm de intestino afectado), existe una mayor carga inflamatoria y los pacientes presentan riesgo de deficiencias nutricionales. La terapia nutricional puede considerarse tanto un complemento como una terapia primaria en pacientes con enfermedad leve.[114] Los enfoques nutricionales incluyen un ensayo de alimentación enteral exclusiva con una dieta elemental o polimérica. Una dieta elemental proporciona los requisitos nutritivos para las personas en la forma constituyente más pequeña, como los aminoácidos. Una dieta polimérica proporciona los requisitos nutricionales como proteínas enteras, carbohidratos o lípidos (o como polímeros). El objetivo de ésta es suprimir la inflamación intestinal y estimular la cicatrización de la mucosa. Los ensayos de alimentación enteral a menudo están limitados debido a la pobre tolerancia de los pacientes.

Manejo agudo para la inducción de la remisión: enfermedad gastrointestinal (GI) superior (esofágica y/o gastroduodenal)

Este subtipo particular de la enfermedad de Crohn (EC) se diagnostica cada vez más durante la endoscopia del tracto gastrointestinal (GI) superior.

Las evidencias para el tratamiento se basan principalmente en series de casos, pero la mayoría de los expertos están de acuerdo en que es necesario un inhibidor de la bomba de protones con dosis terapéuticas de corticosteroides sistémicos y metotrexato, azatioprina o mercaptopurina, como se describe en otros fenotipos de enfermedades.[159]

Tratamiento con inhibidores del FNT alfa

Se cree que la enfermedad de Crohn (EC) en el tracto gastrointestinal (GI) superior se asocia a un peor pronóstico. Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores del FNT alfa debe considerarse en una etapa temprana.[89] La intervención temprana es beneficiosa en los pacientes que presentan un peor pronóstico a largo plazo en comparación con las personas con una enfermedad más localizada.[153][154] Sin embargo, el perfil de seguridad de los fármacos a largo plazo no está claro. Además, el desarrollo de anticuerpos contra esos fármacos es una preocupación potencial, ya que puede dar lugar a la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos.[133][134]

Cirugía

La cirugía o la dilatación son un tratamiento adecuado para pacientes con síntomas obstructivos.

Manejo agudo para la inducción de la remisión: enfermedad perianal y fistulosa

Las fístulas son tramos que conectan dos órganos revestidos de epitelio. Entre estas se incluyen:

  • Fístulas entéricas (que conectan dos asas intestinales)

  • Fístulas enterovesicales (del intestino a la vejiga), que presentan infecciones urinarias recurrentes y neumaturia

  • Fístulas enterovaginales, que presentan con el paso de gases o heces a través de la vagina

  • Fístulas enterocutáneas que se manifiestan con el contenido de los intestinos que drenan a la superficie de la piel

  • Fístulas cologástricas, que manifiestan como vómitos fecaloideos

  • Fístulas a otros órganos.

Las fístulas pueden requerir manejo quirúrgico.[160][161]

Fístulas perianales

Se recomienda un enfoque combinado médico-quirúrgico para controlar la posible sepsis y la actividad luminal.[90][161][162][163]

Se debe excluir clínicamente un absceso perianal o intrabdominal. Si existe la sospecha clínica de un absceso, será necesario realizar imágenes con tomografía computarizada para la sepsis intraabdominal, o con resonancia magnética para la sepsis pélvica/perianal. Cualquier absceso se debe tratar quirúrgicamente o drenar radiológicamente antes del inicio de la terapia inmunosupresora o inmunomoduladora.

Colocación de setón con terapia biológica

Se recomienda la colocación de setón, con un inhibidor del TNF alfa.[89][117][161]

Se recomienda el uso de infliximab o adalimumab para tratar las fístulas perianales.[89][164] En un ensayo aleatorizado controlado se observó que la cicatrización de la fístula se mantuvo durante hasta 2 años en un estudio abierto de extensión con adalimumab.[165] La conclusión de un estudio sugiere que el tratamiento combinado de adalimumab y ciprofloxacina puede ser más eficaz que el adalimumab solo para lograr el cierre de la fístula en la EC, aunque al interrumpir el tratamiento antibiótico no se mantuvo el beneficio inicial.[166]

El ustekinumab o vedolizumab no se recomiendan actualmente para tratar la fístula perianal compleja, aunque la guía de orientación sugiere que puede haber algún beneficio con estos fármacos en pacientes en los que los inhibidores del TNF alfa son ineficaces o están contraindicados y no hay opciones de tratamiento, especialmente cuando hay enfermedad luminal concomitante.[89][117]

Los anticuerpos contra los inhibidores del TNF alfa pueden provocar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos del inhibidor del TNF alfa.[133][134]

El uso de certolizumab pegol en la EC se ha aprobado en Estados Unidos y otros países, pero no en Europa.

Los tapones para fístulas anales no deben considerarse de forma rutinaria para el cierre de fístulas ano-perineales en la EC, la extracción de setones por sí sola es igualmente eficaz.[90]

Antibióticos

Los antibióticos deben añadirse al tratamiento médico inicial si hay evidencia de infección perianal.[89][117][161][167]​ Los protocolos antibióticos varían localmente.

Fístulas no perianales

Las fístulas enterocutáneas y las fístulas ano y rectogenitales relacionadas con la EC son muy complejas y poco frecuentes; deben ser tratadas por un equipo multidisciplinar experimentado.[90] Se necesitan estudios para evaluar la eficacia del tratamiento quirúrgico y médico combinado para lograr una mejor respuesta completa en este difícil grupo de pacientes.

Hay que optimizar el estado nutricional del paciente y controlar cualquier sepsis con antibióticos. Un equipo interdisciplinario de cirujanos colorrectales y gastroenterólogos debe tomar la decisión de operar.[162]

No está bien establecida la función del infliximab en el tratamiento de fístulas no perianales. En algunos estudios se ha sugerido que es menos probable que se produzca el cierre de las fístulas o el cese completo del drenaje de las fístulas tras la administración de infliximab en pacientes con fístulas no perianales (rectovaginales o mixtas) en comparación con fístulas perianales.[168][169] Sin embargo, el tratamiento con inhibidores del FNT alfa se sigue utilizando para la EC con fistulación no perianal, y se recomienda para controlar la inflamación o mantener la remisión.[59][163]

Los anticuerpos contra los inhibidores del TNF alfa pueden provocar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos del inhibidor del TNF alfa.[133][134]

Tratamiento basado en el comportamiento de la enfermedad

Existen varios factores asociados a un pronóstico más desfavorable, como:

  • Presentación a una edad temprana

  • Enfermedad extensa que requiere tratamiento inicial con corticosteroides

  • Enfermedad perianal al momento del diagnóstico.

Los pacientes con EC refractaria a los corticoides que permanecen clínicamente activos deben ser considerados como un grupo distinto que necesita ser tratado más intensamente y antes que los grupos que responden a los corticoides. Estos pacientes deben recibir tratamiento con inhibidores del TNF alfa, con o sin otros inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, mercaptopurina y metotrexato).[89]

Se ha sugerido que los pacientes que presentan factores de mal pronóstico (p. ej., enfermedad perianal fistulizante, enfermedad extensa, ulceraciones profundas, fenotipo complicado) se beneficiarían de la introducción temprana del inhibidor del TNF alfa para conseguir un menor riesgo de cirugía, ingreso hospitalario o desarrollo de complicaciones relacionadas con la enfermedad.[89][117]

Mantenimiento de la remisión

Estas son algunas de las consideraciones que deben plantearse para elegir el tratamiento a largo plazo adecuado a fin de lograr la remisión:

  • La evolución de la enfermedad (presentación inicial, frecuencia y gravedad de las reagudizaciones)

  • El alcance de la enfermedad (localizada o extensa)

  • La eficacia y la tolerancia de los tratamientos utilizados anteriormente para inducir o mantener la remisión

  • La presencia de signos biológicos o endoscópicos de inflamación y el potencial de complicaciones.

Las restricciones económicas, sociales y logísticas también pueden influir en las opciones de tratamiento. Dejar de fumar reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad.[170][171] No hay evidencias suficientes para determinar el papel de los probióticos en el mantenimiento de la remisión.[172][173][174]

Mantenimiento de la remisión inducida médicamente: enfermedad ileocecal o colónica localizada

Las tiopurinas son eficaces para el mantenimiento de la remisión en la EC establecida y se recomiendan en aquellos con enfermedad dependiente de corticoides.[89] La azatioprina es el inmunomodulador de preferencia para pacientes con remisión inducida mediante corticosteroides. Puede probarse la administración de mercaptopurina en pacientes intolerantes a la azatioprina (salvo en casos de pancreatitis o citopenias). Los corticosteroides pueden disminuirse gradualmente y, luego, suspenderse cuando se hayan establecido en estos tratamientos.[89]

El metotrexato parenteral se recomienda para el mantenimiento de la remisión en pacientes con EC dependiente de corticoides.[89] Administrado por vía oral, una dosis baja de metotrexato no parece ser eficaz para mantener la remisión, y se necesitan otros estudios a gran escala para respaldar el uso del metotrexato administrado por vía oral en dosis más altas.[175]

Los médicos deben consultar las precauciones específicas relativas al uso de inmunomoduladores.

Terapia biológica

Los pacientes que logran la remisión con inhibidores del TNF alfa, vedolizumab o ustekinumab deben continuar con el mismo fármaco para el mantenimiento de la remisión.[89][117][143][176]

El infliximab y el adalimumab han demostrado ser eficaces para mantener la remisión, aunque se necesitan estudios más amplios y períodos de seguimiento más largos para evaluar su perfil de seguridad a largo plazo.[127][136][177][178][179] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

El metanálisis ha demostrado que el tratamiento combinado de infliximab e inmunosupresores es más eficaz que la monoterapia en el mantenimiento de la remisión de la EC. Sin embargo, quedan justificados ensayos clínicos de mayor escala con períodos de seguimiento más prolongados a fin de evaluar con más detalles la eficacia y el perfil de seguridad del tratamiento combinado.[180]

Corticosteroides sistémicos

Los corticosteroides sistémicos no son eficaces para mantener la remisión y pueden provocar efectos adversos como acné, redondez de la cara, crecimiento de vello corporal, insomnio, aumento de peso y osteoporosis.[117]

La budesonida no es eficaz para mantener la remisión pasados los 3 meses luego de inducir la remisión.[111]

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos orales no se recomiendan para el mantenimiento de la remisión inducida médicamente en pacientes con EC.[89][117] Varios metanálisis han producido resultados inconsistentes, y otra revisión de la Cochrane no encontró evidencias de que los aminosalicilatos orales sean superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión.[181] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Mantenimiento de la remisión: otros escenarios clínicos

Enfermedad dependiente de corticosteroides

Se debe tratar a los pacientes dependientes de corticosteroides con tiopurinas o metotrexato, aunque si padecen enfermedad ileocecal limitada, puede resultar útil realizar una resección ileal. Una vez se hayan establecido en estos tratamientos, los corticosteroides pueden disminuirse gradualmente o suspenderse.[89]

El uso temprano de terapias biológicas como los inhibidores del TNF alfa en pacientes con dependencia de corticosteroides puede ser útil para mantener la remisión en función de la exposición previa a otros medicamentos, como los inmunomoduladores.[89]

El tratamiento combinado de infliximab con azatioprina puede ser más eficaz que el infliximab solo para mantener la remisión sin corticoides.[136][137] Sin embargo, este enfoque combinado solo deben usarlo expertos con experiencia en el tratamiento de estos pacientes. Se debe prestar especial atención dados los riesgos asociados del elevado grado de inmunosupresión que se produce con la combinación de estos dos medicamentos.

Recidiva con tiopurinas

En los pacientes que recaen en el tratamiento de mantenimiento con tiopurina, las pruebas de metabolitos de tiopurina (nucleótido de 6-tioguanina [6-TGN] y 6-metilmercaptopurina [6-MMP]) pueden orientar la optimización de la dosis y la probabilidad de efectos secundarios.[182]

Los metabolitos de la tiopurina también pueden utilizarse para:[183]

  • Evalúe el cumplimiento de la terapia

  • Detecte dosis sub/supra terapéuticas

  • Identifique la resistencia a las tiopurinas o la necesidad de añadir alopurinol (en pacientes hipermetiladores de tiopurinas), o

  • Investigue los posibles efectos secundarios de la tiopurina.

La British Society of Gastroenterology sugiere que se comprueben los metabolitos en pacientes con nuevas pruebas de función hepática anormales o mielotoxicidad, y utilizar los resultados para modificar la dosis (o suspender el fármaco) según sea necesario.[59] Sin embargo, la medición rutinaria de los metabolitos no ha demostrado ser beneficiosa, debido a las amplias variaciones en los niveles informados.[184] Los estudios prospectivos muestran una falta de beneficio clínico.[185][186][187]

Si la optimización de la dosis de tiopurina no mantiene la remisión, el metotrexato es una opción alternativa.

La evidencia de un ensayo aleatorizado grande único sugiere que el metotrexato intramuscular es beneficioso para inducir la remisión y completar la retirada de corticosteroides en pacientes con EC refractaria.[121]

Los inhibidores del TNF alfa también deberían considerarse en este contexto, o la cirugía si la enfermedad está localizada.[60]

Tras la resección intestinal

Las tasas de recurrencia postoperatoria son significativas y se recomienda profilaxis médica.[188][189][190] En los casos de remisión inducida quirúrgicamente con tratamiento médico, se recomienda la vigilancia endoscópica entre 6 y 12 meses después de la operación para evaluar la actividad de la enfermedad.[191]

Inmunomoduladores

La azatioprina ha demostrado ser más eficaz que la mesalazina en la prevención de la recidiva postoperatoria, pero es menos tolerada.[192] Una revisión de la Cochrane encontró que tanto la azatioprina como la mercaptopurina presentaban resultados superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión inducida quirúrgicamente.[193]

Azatioprina con o sin metronidazol

Para mantener la remisión en las personas con la EC ileocolónica que se han sometido a una resección macroscópica completa en los últimos 3 meses, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda que se considere el uso de azatioprina con hasta 3 meses de metronidazol postoperatorio.[194] El metronidazol ha demostrado ser más eficaz que el placebo en la prevención de la recurrencia postoperatoria de la EC, pero su uso a largo plazo es limitado debido a los efectos secundarios, en particular la neuropatía periférica.[192] Si no se tolera el metronidazol, el NICE recomienda la azatioprina en solitario después de la resección ileocecal.[194]

Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa

Existe alguna evidencia que demuestra que infliximab y adalimumab son más eficaces que la azatioprina y mesalazina en prevenir la recurrencia endoscópica y clínica de la EC.[195][196] Se ha demostrado que ambos regímenes de tratamiento ayudan a mantener la remisión después de la operación.[197][198]

Sin embargo, estas evidencias son insuficientes para extraer conclusiones definitivas; la elección entre los inhibidores del TNF alfa y las tiopurinas debe ser una decisión de riesgo frente a beneficio basada en el paciente individual y su riesgo de recurrencia de la enfermedad.[191]

Si el paciente ya se encuentra en tratamiento biológico, la orientación sugiere que se continúe el tratamiento hasta que sea adecuado detenerlo; sin embargo, no se recomienda iniciar como rutina una nueva terapia biológica en los casos de resección macroscópica completa de la enfermedad de Crohn (EC) ileocolónica.[194]

Budesónida

No se recomienda la budesonida para mantener la remisión en las personas con la EC ileocolónica que se han sometido a una resección macroscópica completa.[194]

Mesalazina

La mesalazina ha demostrado un beneficio en comparación con el placebo para reducir la recurrencia postoperatoria, especialmente en la enfermedad aislada del intestino delgado. Una revisión de las evidencias sugiere que los aminosalicilatos pueden ser modestamente beneficiosos para el mantenimiento de la remisión inducida quirúrgicamente en pacientes con EC, pero las evidencias deben considerarse con precaución debido a problemas con la metodología y las estadísticas de los estudios incluidos.[199] Dado que la evidencia es de baja calidad en el contexto postoperatorio, la AGA no recomienda la mesalazina para prevenir la recurrencia de la EC.[191]

Monitorización terapéutica de los inhibidores del TNF alfa

Los anticuerpos contra los inhibidores del TNF alfa pueden provocar la pérdida de la respuesta clínica y reducir los niveles séricos del inhibidor del TNF alfa.[133][134]

La monitorización terapéutica de los inhibidores del TNF-alfa se puede realizar mediante la prueba del nivel sérico del fármaco circulante (valor mínimo, tomado antes de aplicar la siguiente dosis). Esto puede permitir ajustar la dosis si los niveles son demasiado altos. Si los niveles son demasiado bajos, se pueden realizar pruebas adicionales para detectar los niveles de anticuerpos anti-TNF, donde su presencia puede hacer que el aumento de la dosis sea inútil y desaconsejable y puede propiciar el cambio a un agente alternativo. Esto se puede hacer en dos grupos de pacientes, los que pierden la respuesta al tratamiento con inhibidores del TNF-alfa y los que se mantienen en el tratamiento y podrían beneficiarse del tratamiento sostenido.

Las guías de práctica clínica no recomiendan la monitorización terapéutica proactiva de los pacientes en remisión clínica ni de los que han perdido la respuesta a un inhibidor del TNF alfa.[89][200] Es necesario seguir investigando sobre el mejor método para medir los niveles de inhibidores del TNF alfa, los estándares de referencia, la precisión para predecir el estado clínico y los umbrales clínicamente significativos.[201] Un ensayo comparó la monitorización proactiva de fármacos terapéuticos (monitorización individualizada y programada de los niveles de fármacos en suero) con la terapia estándar de infliximab en pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas, incluida la EC. Los pacientes que recibieron la monitorización terapéutica de fármacos presentaron más probabilidades de mantener la remisión de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron la atención estándar (73.6% frente al 55.9%).[202] El NICE, o National Institute for Health and Care Excellence en el Reino Unido, ha evaluado una prueba de inmunoabsorción enzimática (ELISA) disponible en el mercado como tecnología para este propósito en centros donde se realizan la medición de los niveles de TNF y de los niveles de anticuerpos.[203]

Duración de los tratamientos de mantenimiento

La duración óptima del tratamiento inmunomodulador o biológico para el mantenimiento de la remisión no está clara.

Inmunomoduladores

Se ha estudiado el cese del tratamiento en pacientes que se mantienen en remisión con azatioprina, y puede plantearse la posibilidad de efectuarse tras 4 años de remisión.[204]

Se debe tener en cuenta los riesgos y los beneficios de la administración de azatioprina a largo plazo, incluido el riesgo de desarrollar un linfoma.

El tratamiento a largo plazo con metotrexato no aumenta el riesgo de hepatotoxicidad grave. Por lo tanto, puede mantenerse a los pacientes con este fármaco siempre que el riesgo de suspender el medicamento sea mayor que el de permanecer en tratamiento a largo plazo.[205]

Terapia biológica

No hay evidencias suficientes para recomendar la continuación o la retirada del tratamiento con inhibidores del TNF alfa en pacientes con EC después de alcanzar la remisión a largo plazo. La decisión de continuar el tratamiento debe ser individualizada y las posibles consecuencias deben discutirse siempre con el paciente.[89][206]

En los pacientes que logran una remisión a largo plazo con infliximab o adalimumab más un inmunosupresor, se recomienda la monoterapia con infliximab o adalimumab para el tratamiento de mantenimiento.[89]

Complicaciones: manejo de las manifestaciones extraintestinales

Las complicaciones extraintestinales incluyen artropatías y manifestaciones cutáneas y oculares. Estas complicaciones requieren un manejo específico e individualizado; la mejor forma de ofrecerlo es con un equipo interdisciplinario.[77]

Artropatía

El tratamiento de la artropatía asociada a la enfermedad de Crohn (EC) es compatible con el uso a corto plazo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inyecciones locales de corticosteroides y fisioterapia para la artritis periférica, a pesar de que el énfasis debe estar en tratar la EC subyacente.[162]

Debe plantearse la posibilidad de tratar con metotrexato a los pacientes con artropatía asociada a la EC. El tratamiento se inicia por vía intramuscular, disminuyendo gradualmente el corticosteroide de solapamiento. Una vez que se ha alcanzado una respuesta clínica, se puede administrar metotrexato por vía oral intentando reducir la dosis de forma gradual durante varios meses. Además, los pacientes deben tomar 1 mg de folato al día para reducir al máximo los efectos adversos del metotrexato.[122][135]

En casos de artropatía axial asociada a la EC, se ha observado que el infliximab resulta eficaz en pacientes con espondilitis anquilosante refractaria a los AINE o con intolerancia a ellos.[207]

Manifestaciones cutáneas

El tratamiento del eritema nodoso se basa en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) subyacente.

El pioderma gangrenoso suele tratarse con corticosteroides, aunque se han observado beneficios con ciclosporina y tacrolimus intravenosos.[208] En otros estudios se ha observado una respuesta inducida con infliximab en el 69% de los pacientes y remisión en el 31% de los pacientes en la semana 6. Por lo tanto, se recomienda el uso de infliximab en pacientes que no responden a los corticosteroides de forma rápida.[209]

Los corticosteroides y los inhibidores del TNF alfa también pueden utilizarse para el pioderma gangrenoso periestomal.[210]

Manifestaciones oculares

Busque la opinión de un oftalmólogo cuando se sospeche el diagnóstico de uveítis. Puede que sea necesario tratar con corticosteroides tópicos y sistémicos.

La epiescleritis puede ser autolimitada, aunque generalmente responde a los corticosteroides tópicos.

Terapia sintomática

El tratamiento sintomático incluye el manejo de la diarrea, el dolor abdominal y la malabsorción. Debe evitarse la administración de agentes antidiarreicos en pacientes con colitis activa, dado el riesgo de desarrollar megacolon tóxico. Los calambres abdominales pueden tratarse eficazmente con antiespasmódicos orales.

Los pacientes con enfermedad ileal terminal desarrollan diarrea secretora debido a la incapacidad de absorber ácidos biliares. En esta situación, los agentes de secuestro de ácidos biliares son útiles.

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