Belzutifan
El belzutifan es un inhibidor del factor inducible por hipoxia. Está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. para su uso en adultos con la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) que requieran una terapia para el CCR asociado que no requiera cirugía inmediata. En un ensayo de fase 2 en curso, se informó una tasa de respuesta global del 49% en pacientes con CCR asociado a enfermedad de VHL.[150]ClinicalTrials.gov. A phase 2 study of belzutifan (PT2977, MK-6482) for the treatment of von Hippel Lindau (VHL) disease-associated renal cell carcinoma (RCC) (MK-6482-004). August 2021 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03401788
Batiraxcept
Batiraxcept es un dímero de proteína de fusión recombinante que contiene una región extracelular de AXL humana combinada con la cadena pesada (Fc) de inmunoglobulina G1 humana, que demuestra una inhibición altamente potente y específica de AXL.[151]Beckermann K, NShah NJ, Vogelzang NJ, et al. A phase 1b/2 study of batiraxcept (AVB-S6-500) in combination with cabozantinib, cabozantinib and nivolumab, and as monotherapy in patients with advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma (NCT04300140). J Clin Oncol. Jun 1 2022;40(16);TPS4599-TPS4599.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS4599
[152]ClinicalTrials.gov. Safety and efficacy study of AVB-S6-500 (batiraxcept) in patients with advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma. NCT04300140. Jan 2023 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04300140
La FDA le ha concedido la designación de vía rápida para el tratamiento de pacientes con CCR de células claras avanzado o metastásico que han progresado después de 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica que incluyen terapias basadas tanto en inmunooncología como en inhibidores de la tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (ya sea en combinación o secuencialmente).
Dovitinib
Un inhibidor oral de la tirosina cinasa (TKI) que actúa tanto sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como sobre el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Se lo ha comparado con el sorafenib como terapia de tercera línea en pacientes que habían sido previamente tratados con otro inhibidor del VEGF y del m-TOR. Los dos brazos de tratamiento mostraron supervivencia libre de avance tumoral (SLP) similar (3.6 y 3.7 meses). Las toxicidades también fueron comparables.[153]Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ, et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):286-96.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5719485
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24556040?tool=bestpractice.com
Nuevas terapias combinadas dirigidas
Un ensayo abierto de fase 3 en el que se comparó bevacizumab más atezolizumab con sunitinib en monoterapia apoya el uso del régimen combinado para pacientes seleccionados (tumores con expresión positiva de PD-L1) con CCR avanzado.[154]Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2019 Jun 15;393(10189):2404-15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31079938?tool=bestpractice.com
Algunos ensayos clínicos también están explorando combinaciones triples de terapias dirigidas.[155]Fahey CC, Shevach JW, Flippot R, et al. Triplet strategies in metastatic clear cell renal cell carcinoma: a worthy option in the first-line setting? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 May;43:e389650.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_389650
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37207297?tool=bestpractice.com
[156]ClinicalTrials.gov. A study of pembrolizumab (MK-3475) in combination with belzutifan (MK-6482) and lenvatinib (MK-7902), or pembrolizumab/quavonlimab (MK-1308A) in combination with lenvatinib, versus pembrolizumab and lenvatinib, for treatment of advanced clear cell renal cell carcinoma (MK-6482-012). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04736706. Mar 2024 [internet publication].
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04736706
[157]ClinicalTrials.gov. Study of sitravatinib, nivolumab and ipilimumab in advanced or metastatic clear-cell renal cell carcinoma or other solid malignancies. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04518046. Jun 2024 [internet publication].
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04518046
[158]ClinicalTrials.gov. Study of cabozantinib in combination with nivolumab and ipilimumab in patients with previously untreated advanced or metastatic renal cell carcinoma (COSMIC-313). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03937219. Aug 2024 [internet publication].
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03937219
En un ensayo doble ciego de fase 3 en el que se comparó el tratamiento triple con ipilimumab, nivolumab y cabozantinib con ipilimumab más el tratamiento doble en pacientes con CCR metastásico (grupo de riesgo intermedio o poco riesgo) que no habían recibido tratamiento previamente, el tratamiento triple mejoró la supervivencia sin progresión y la tasa de respuesta objetiva (pero se relacionó con una toxicidad más alta [79 vs. 56% de efectos adversos de grado 3 o 4, respectivamente]).[159]Choueiri TK, Powles T, Albiges L, et al. Cabozantinib plus nivolumab and ipilimumab in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1767-78.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212851
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37163623?tool=bestpractice.com
En la actualidad, las guías de práctica clínica no recomiendan el tratamiento triple con ipilimumab, nivolumab y cabozantinib fuera de un ensayo clínico; se necesitan más datos para determinar los resultados de supervivencia global y optimizar la selección de los pacientes.[160]Singer EA, Rumble RB, Rathmell WK, et al. Management of metastatic renal clear cell cancer: ASCO guideline rapid recommendation update. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5184-6.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.01977
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37812756?tool=bestpractice.com
Inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
Los inhibidores de la IDO trabajan para aumentar el triptófano y, por lo tanto, disminuir la anergía de las células T y el reclutamiento de células T inhibidoras/reguladoras. Esta vía inmunomoduladora está siendo explorada en RCC.[161]Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Phase I study of the indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor navoximod (GDC-0919) administered with PD-L1 Inhibitor (atezolizumab) in advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jun 1;25(11):3220-28.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30770348?tool=bestpractice.com
Radioterapia corporal ablativa estereotáctica para la enfermedad primaria
La radioterapia corporal ablativa estereotáctica (RCA) se está utilizando en algunos centros para el tratamiento del CCR primario en un subconjunto de pacientes que no reúnen los requisitos para la cirugía; sin embargo, se considera una opción de tratamiento emergente y no invasiva.[162]Wegner RE, Abel S, Vemana G, et al. Utilization of stereotactic ablative body radiation therapy for intact renal cell carcinoma: trends in treatment and predictors of outcome. Adv Radiat Oncol. 2020 Jan-Feb;5(1):85-91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7004945
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32051894?tool=bestpractice.com
[163]Siva S, Louie AV, Warner A, et al. Pooled analysis of stereotactic ablative radiotherapy for primary renal cell carcinoma: a report from the International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney (IROCK). Cancer. 2018 Mar 1;124(5):934-42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29266183?tool=bestpractice.com
[164]Correa RJM, Louie AV, Zaorsky NG, et al. The emerging role of stereotactic ablative radiotherapy for primary renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol Focus. 2019 Nov;5(6):958-69.
https://www.eu-focus.europeanurology.com/article/S2405-4569(19)30157-9/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31248849?tool=bestpractice.com
La confirmación de la biopsia antes del tratamiento es la norma de atención preferida, aunque en algunos pacientes la biopsia puede no ser factible y se utiliza el diagnóstico radiológico (p. ej., agrandamiento de la lesión en los estudios por imágenes seriadas).[164]Correa RJM, Louie AV, Zaorsky NG, et al. The emerging role of stereotactic ablative radiotherapy for primary renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol Focus. 2019 Nov;5(6):958-69.
https://www.eu-focus.europeanurology.com/article/S2405-4569(19)30157-9/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31248849?tool=bestpractice.com
La tasa de control local de radioterapia corporal ablativa estereotáctica (RCA) se compara favorablemente con la ablación térmica (ablación por radiofrecuencia, crioablación) y se asocia con bajas tasas de toxicidad.[164]Correa RJM, Louie AV, Zaorsky NG, et al. The emerging role of stereotactic ablative radiotherapy for primary renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol Focus. 2019 Nov;5(6):958-69.
https://www.eu-focus.europeanurology.com/article/S2405-4569(19)30157-9/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31248849?tool=bestpractice.com
La ecografía enfocada de alta intensidad
Además de procedimientos como la ablación por radiofrecuencia y la crioablación, están apareciendo otras técnicas de ablación local como posibles terapias para candidatos adecuados con masas renales de pequeño tamaño.[165]Ritchie RW, Leslie T, Phillips R, et al. Extracorporeal high intensity focused ultrasound for renal tumours: a 3-year follow-up. BJU Int. 2010 Oct;106(7):1004-9.
https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1464-410X.2010.09289.x
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20230379?tool=bestpractice.com
[166]Ritchie RW, Leslie TA, Turner GD, et al. Laparoscopic high-intensity focused ultrasound for renal tumours: a proof of concept study. BJU Int. 2011 Apr;107(8):1290-6.
https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1464-410X.2010.09620.x
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21929519?tool=bestpractice.com
Serán necesarios más ensayos clínicos y una recolección de datos a largo plazo para establecer la seguridad y eficacia de estos tratamientos a lo largo del tiempo.
Vacunas de células dendríticas
Las vacunas de células dendríticas en el carcinoma de células renales (CCR) avanzado se han mostrado prometedoras en varios estudios. Aún quedan pendientes datos de estudios más grandes. Un metanálisis de varios estudios de pequeño tamaño muestral encontraron que la tasa de respuesta en el CCR es de 12%.[167]Draube A, Klein-González N, Mattheus S, et al. Dendritic cell based tumor vaccination in prostate and renal cell cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2011 Apr 20;6(4):e18801.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3080391
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21533099?tool=bestpractice.com
Sin embargo, su función y la opción de los enfoques combinados está actualmente en curso.[168]Sabado RL, Balan S, Bhardwaj N. Dendritic cell-based immunotherapy. Cell Res. 2017 Jan;27(1):74-95.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5223236
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28025976?tool=bestpractice.com
Vacunas autólogas del propio paciente
Existe evidencia que sugiere que las vacunas autólogas del propio paciente en un escenario adyuvante (alto riesgo de carcinoma de células renales [CCR] luego de la nefrectomía) mejoran la supervivencia libre de progresión.[169]Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet. 2004 Feb 21;363(9409):594-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14987883?tool=bestpractice.com
Un ensayo sugirió que el aumento de la regulación ascendente inducida por la vacuna PD-1 y CTLA4 en las células T circulantes podría ser beneficioso para combinar esta opción con el bloqueo del punto de control inmunológico.[170]Koster BD, Santegoets SJAM, Harting J, et al. Autologous tumor cell vaccination combined with systemic CpG-B and IFN-α promotes immune activation and induces clinical responses in patients with metastatic renal cell carcinoma: a phase II trial. Cancer Immunol Immunother. 2019 Jun;68(6):1025-35.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529601
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30852622?tool=bestpractice.com