Etiologia

Urticária aguda

Muitos casos de urticária aguda e/ou angioedema são de natureza alérgica e causados por uma reação mediada pela imunoglobulina E (IgE). Os agentes mais comuns envolvidos são medicamentos e alimentos (por exemplo, leite, ovos, amendoim, nozes, peixes ósseos, crustáceos). Picadas de insetos ou contato com outros alérgenos (por exemplo, pelos/penas de animais) também podem causar urticária aguda e/ou angioedema.

Medicamentos podem desencadear urticária por meio de uma reação alérgica mediada por IgE (por exemplo, antibióticos betalactâmicos) ou por meio da degranulação mastocitária direta (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais [AINEs], aspirina, opioides, vancomicina).[2] Infecções virais e corantes de radiocontraste desencadeiam urticária aguda por meio de mecanismos não mediados por IgE.

Urticária crônica

A etiologia da urticária crônica e/ou angioedema é complexa e não completamente entendida. Menos de 10% dos pacientes têm urticária induzível, em que os sintomas aparecem em resposta a um fator desencadeante previsível. Alimentos e medicamentos raramente causam urticária crônica. A urticária crônica induzível pode ser desencadeada pelo calor, frio, pressão, luz solar, vibração, liberação de acetilcolina e água.[1]​

A maioria dos pacientes com urticária crônica, com ou sem angioedema, apresenta lesões espontâneas imprevisíveis. Acredita-se que aproximadamente metade dos casos estejam associados à natureza autoimune/anticorpos, devido à presença de anticorpos IgG no receptor de alta afinidade para IgE (Fc epsilon) ou IgE, que são capazes de ativar os mastócitos.[14]

Embora as características manifestadas e o manejo de indivíduos com urticária autoimune/associada a anticorpos sejam similares àqueles de indivíduos com urticária idiopática, a primeira tende a apresentar um curso mais prolongado.

A minoria dos casos de urticária crônica espontânea ocorre em associação com uma doença autoimune, como tireoidite de Hashimoto ou lúpus eritematoso sistêmico.[15][16]

A urticária pode ocorrer como uma manifestação de doenças incomuns, como anafilaxia induzida por exercícios, urticária pigmentosa ou mastocitose sistêmica.

Angioedema sem urticária

Um estudo realizado com 776 pacientes (com angioedema sem urticária) que procuraram uma clínica de angioedema constatou que 25% dos casos são hereditários; 11% são causados por inibidores da ECA; 23% são causados por doença autoimune, outros medicamentos, picadas de insetos ou alimentos; e 41% são idiopáticos.[17]

O angioedema hereditário (AEH) é causado por mutações no gene SERPING1, que codifica o inibidor de C1. É hereditário de maneira autossômica dominante, embora 25% dos casos se devam a novas mutações e não tenham uma história familiar positiva.[18] Ao todo, 85% dos casos são causados por deficiência de C1 esterase (AEH tipo 1), e 15% dos casos são causados por uma disfunção de C1 esterase (tipo 2).[12]

Fisiopatologia

Urticária com ou sem angioedema

A urticária aguda ou crônica é causada pela liberação de mediadores bioativos de mastócitos e basófilos, após a ativação do sistema imunológico inato ou adaptativo.[6]

Os mastócitos são distribuídos por todo o corpo, incluindo dentro da derme, subderme e superfícies mucosas. Quando os mastócitos são ativados, a degranulação causa uma rápida liberação de mediadores vasoativos pré-formados, como histamina, leucotrieno C4 e prostaglandina D2.[19] A liberação desses mediadores causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e ativação do nervo sensorial. Clinicamente, isso se manifesta como edema e prurido.

Uma segunda liberação retardada de citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral, interleucina-4, interleucina-5) é responsável por um infiltrado inflamatório e lesões mais duradouras.

Biópsias de lesões cutâneas revelam um infiltrado inflamatório perivascular denso, composto por linfócitos CD4+, eosinófilos, basófilos e neutrófilos.[20] Uma minoria de casos apresenta evidências de vasculite urticariforme com destruição vascular, necrose ou deposição de imunocomplexos.[21]

Angioedema sem urticária

O angioedema pode ser mediado por histamina ou por bradicinina.

O angioedema mediado por histamina é causado pelos mesmos processos de mastócitos e basófilos responsáveis pela urticária. A maioria dos pacientes com angioedema idiopático adquirido tem angioedema mediado por histamina e responde bem ao tratamento com anti-histamínico.[12]

O angioedema mediado por bradicinina é causado por ativação aberrante do sistema de contato-quinina e é o mecanismo predominante responsável pelo angioedema hereditário e pelo angioedema induzido por inibidor da ECA.[22] No sistema de contato-quinina, o fator de coagulação XII é ativado por superfícies com carga negativa (por exemplo, plaquetas ativadas).[23] O fator XII ativado converte a pré-calicreína plasmática em calicreína, e a calicreína transforma cininogênio de alto peso molecular em bradicinina. A bradicinina se vincula ao receptor de bradicinina B2 expresso em células endoteliais e desencadeia um aumento da permeabilidade vascular.[22]

Várias enzimas, inclusive a enzima conversora de angiotensina (ECA), decompõem a bradicinina.[11] O inibidor de C1 esterase, um componente do sistema complemento, inibe a conversão da pré-calicreína em calicreína, além de inibir a clivagem de cininogênio de alto peso molecular em bradicinina.[24]

Portanto, os pacientes com deficiência de inibidor de C1 esterase funcional têm maior produção de bradicinina, e os pacientes que tomam inibidores da ECA apresentam metabolização reduzida da bradicinina. A bradicinina causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, causando angioedema.[11] Com frequência, os pacientes têm níveis baixos de C4, pois a falta de inibidor de C1 esterase causa a ativação da via clássica do complemento.

O angioedema adquirido pode ser causado por deficiência adquirida do inibidor da C1 esterase. Quase sempre, isso ocorre após os 40 anos de idade e é mediado por anticorpos neutralizadores do inibidor da C1 esterase.[12] Geralmente, ocorre em associação com doenças linfoproliferativas, como linfoma não Hodgkin ou gamopatia monoclonal de significância incerta.[25]

Classificação

Classificação clínica

Urticária aguda

  • Os episódios ocorrem durante menos de 6 semanas e, geralmente, são autolimitados.

  • Tipicamente, as causas incluem reações de hipersensibilidade (a medicamentos, alimentos, picadas de insetos), reações de contato (alérgenos ambientais como grama, saliva animal, látex), doença de imunocomplexos (pós-viral, doença sérica).

  • Os episódios sem uma causa identificável são chamados de idiopáticos.

Urticária crônica

  • Episódios recorrentes de urticária com frequência quase diária por 6 semanas ou mais.

  • A etiologia é mais frequentemente idiopática.

  • Alimentos e medicamentos raramente causam urticária crônica.

  • Às vezes, a urticária crônica pode estar associada a doença autoimune.

  • Embora possa durar meses ou até mesmo anos, a resolução espontânea é comum.

Urticária induzível

  • A urticária induzível (antes conhecida como urticária física) representa 15% a 20% dos casos de urticária.[4]

  • Subtipos incluem dermografismo, colinérgica, de pressão tardia, de luz do sol (solar), de contato de frio, vibratória e de água (aquagênica).

Angioedema

  • Angioedema é um edema envolvendo as camadas mais profundas da subderme.

  • O angioedema pode ocorrer com ou sem urticária, tanto no cenário agudo como crônico.

  • Pode ocorrer angioedema hereditário, angioedema relacionado a medicamentos e angioedema adquirido sem urticária.

Outra

  • A urticária pode ser uma manifestação de doenças incomuns, como anafilaxia induzida por exercícios, urticária pigmentosa ou mastocitose sistêmica.

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