A CIG deve ser diagnosticada em gestantes com prurido e concentrações elevadas de ácido biliar na ausência de outras causas, tais como doença hepática preexistente.[14]Girling J, Knight CL, Chappell L, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: green-top guideline no. 43 June 2022. BJOG. 2022 Aug 9 [Epub ahead of print].
https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.17206
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35942656?tool=bestpractice.com
[76]Society for Maternal-Fetal Medicine; Lee RH, Greenberg M, Metz TD, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine consult series #53: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: replaces consult #13, April 2011. Am J Obstet Gynecol. 2021 Feb;224(2):B2-9.
https://www.ajog.org/article/S0002-9378(20)31284-9/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33197417?tool=bestpractice.com
As mulheres afetadas frequentemente apresentam disfunção hepática associada; a maioria tem níveis elevados de transaminase hepática, e uma pequena proporção tem níveis de bilirrubina elevados.[10]Conti-Ramsden F, McEwan M, Hill R, et al. Detection of additional abnormalities or co-morbidities in women with suspected intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Med. 2020 Dec;13(4):185-91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7726172
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33343695?tool=bestpractice.com
O prurido normalmente começa antes das elevações da bioquímica sérica. Portanto, os exames devem ser repetidos em mulheres que permanecem sintomáticas.[6]Kenyon AP, Tribe RM, Nelson-Piercy C, et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis. Obstet Med. 2010 Mar;3(1):25-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4989767
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27582836?tool=bestpractice.com
[9]Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, et al. Pruritus may precede abnormal liver function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. BJOG. 2001 Nov;108(11):1190-2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11762661?tool=bestpractice.com
Internacionalmente, a disponibilidade limitada de testes rápidos para o ácido biliar faz com que a hipercolanemia (concentrações elevadas de ácido biliar sérico) nem sempre seja usada para diagnóstico. No entanto, a clara associação de desfechos perinatais adversos com concentrações de ácido biliar, e não com outros marcadores de disfunção hepática, destaca a importância deste teste para o diagnóstico da CIG.[2]Ovadia C, Seed PT, Sklavounos A, et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):899-909.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6396441
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30773280?tool=bestpractice.com
De fato, até 20% das mulheres com CIG não apresentam níveis elevados de transaminase hepática.[10]Conti-Ramsden F, McEwan M, Hill R, et al. Detection of additional abnormalities or co-morbidities in women with suspected intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Med. 2020 Dec;13(4):185-91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7726172
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33343695?tool=bestpractice.com
História
Embora o prurido materno causado pela CIG seja classicamente descrito por ocorrer na palma das mãos e planta dos pés, ele pode ocorrer em qualquer local, inclusive em todo o corpo.[6]Kenyon AP, Tribe RM, Nelson-Piercy C, et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis. Obstet Med. 2010 Mar;3(1):25-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4989767
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27582836?tool=bestpractice.com
Normalmente, o prurido é mais intenso à noite, o que pode resultar em intensa perturbação do sono.[8]Steele G. Reflection on a pregnancy complicated by obstetric cholestasis. Pract Midwife. 2012 Oct;15(9):30-2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252070?tool=bestpractice.com
As mulheres costumam relatar fadiga associada. A dor abdominal no quadrante superior direito é também comum, podendo estar associada a uma colelitíase subjacente.[16]Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, et al. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG. 2002 Mar;109(3):282-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11950183?tool=bestpractice.com
As mulheres geralmente relatam urina escura e fezes claras.[11]Tuson A, Chambers J. Top 10 things to know about intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Essentially MIDIRS. 2013 Nov;4(10):27-30.
https://www.icpsupport.org/pdf/MIDIRS_2013.pdf
Embora a maioria das mulheres apresente sintomas que começam no final do segundo e terceiro trimestres, a CIG tem sido relatada desde o início do primeiro trimestre; é provável que a doença persistente precoce seja mais intensa.[3]Stulic M, Culafic D, Boricic I, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case study of the rare onset in the first trimester. Medicina (Kaunas). 2019 Aug 9;55(8):454.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723234
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31404990?tool=bestpractice.com
[4]Lin J, Gu W, Hou Y. Diagnosis and prognosis of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 Mar;32(6):997-1003.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29065754?tool=bestpractice.com
[77]Estiú MC, Frailuna MA, Otero C, et al. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid. PLoS One. 2017 Apr 24;12(4):e0176504.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402936
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28437442?tool=bestpractice.com
A história médica pregressa pode incluir ocorrência prévia de CIG, prurido com contraceptivos hormonais ou após exposição a antibióticos ou inibidores da bomba de prótons, prurido cíclico (menstrual), e outras afecções hepáticas ou biliares (particularmente, hepatite C ou cálculos biliares).[6]Kenyon AP, Tribe RM, Nelson-Piercy C, et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis. Obstet Med. 2010 Mar;3(1):25-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4989767
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27582836?tool=bestpractice.com
[41]Perrault F, Echelard P, Viens D, et al. Contraceptive vaginal ring-induced cholestasis in a patient with a history of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021 Jul;45(4):101475.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32651076?tool=bestpractice.com
[78]Zhang Y, Shi D, Abagyan R, et al. Population scale retrospective analysis reveals potential risk of cholestasis in pregnant women taking omeprazole, lansoprazole, and amoxicillin. Interdiscip Sci. 2019 Jun;11(2):273-81.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7172024
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31106388?tool=bestpractice.com
Da mesma forma, as mulheres podem relatar uma história familiar de CIG.[31]Turunen K, Helander K, Mattila KJ, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy is common among patients' first-degree relatives. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Sep;92(9):1108-10.
https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/aogs.12168
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23663193?tool=bestpractice.com
Exame físico
Escoriações são comuns e podem desenvolver infecção secundária, mas nenhuma outra erupção cutânea é indicativa da condição.[5]Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: recent advances. Clin Dermatol. 2016 May-Jun;34(3):327-34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27265070?tool=bestpractice.com
Cerca de 10% das mulheres apresentam icterícia, evidente pela esclerose amarela.[5]Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: recent advances. Clin Dermatol. 2016 May-Jun;34(3):327-34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27265070?tool=bestpractice.com
[10]Conti-Ramsden F, McEwan M, Hill R, et al. Detection of additional abnormalities or co-morbidities in women with suspected intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Med. 2020 Dec;13(4):185-91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7726172
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33343695?tool=bestpractice.com
[12]Reyes H, Radrigan ME, Gonzalez MC, et al. Steatorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 1987 Sep;93(3):584-90.
https://www.gastrojournal.org/article/0016-5085(87)90922-X/pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3609667?tool=bestpractice.com
As mulheres podem apresentar alguma sensibilidade no quadrante superior direito ao exame, mas, fora isso, a CIG não está associada a anormalidades clínicas no exame abdominal. A CIG não está associada a anormalidades no exame obstétrico - não há nenhuma associação estabelecida com restrição de crescimento do feto.
Como a condição está associada a maiores taxas de diabetes mellitus gestacional e pré-eclâmpsia, o exame físico deve também considerar características dessas condições associadas, tais como crescimento fetal acelerado, polidrâmnio, glicosúria, proteinúria, hipertensão, hiper-reflexia, dor epigástrica e edema periférico.
Laboratório
Como o prurido ocorre em mais de 20% das gestantes, o diagnóstico depende da elevação das concentrações séricas de ácido biliar, geralmente com disfunção hepática associada. Estes são os exames recomendados:[10]Conti-Ramsden F, McEwan M, Hill R, et al. Detection of additional abnormalities or co-morbidities in women with suspected intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Med. 2020 Dec;13(4):185-91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7726172
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33343695?tool=bestpractice.com
[14]Girling J, Knight CL, Chappell L, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: green-top guideline no. 43 June 2022. BJOG. 2022 Aug 9 [Epub ahead of print].
https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.17206
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35942656?tool=bestpractice.com
[76]Society for Maternal-Fetal Medicine; Lee RH, Greenberg M, Metz TD, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine consult series #53: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: replaces consult #13, April 2011. Am J Obstet Gynecol. 2021 Feb;224(2):B2-9.
https://www.ajog.org/article/S0002-9378(20)31284-9/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33197417?tool=bestpractice.com
[79]European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol. 2023 Sep;79(3):768-828.
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00181-2/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37394016?tool=bestpractice.com
[80]Kothari S, Afshar Y, Friedman LS, et al. AGA clinical practice update on pregnancy-related gastrointestinal and liver disease: expert review. Gastroenterology. 2024 Oct;167(5):1033-45.
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)05118-7/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/39140906?tool=bestpractice.com
Concentrações séricas totais de ácido biliar: acima do limite superior da faixa laboratorial normal
Alanina aminotransferase: elevada acima das concentrações específicas de gravidez em cerca de 80% das mulheres com CIG
Bilirrubina: elevada acima das concentrações específicas de gravidez em cerca de 10% das mulheres com CIG
Enzimas hepáticas alternativas, como a aspartato aminotransferase e a gama-glutamiltransferase, também podem mostrar-se elevadas na CIG.
Se a elevação da bilirrubina for acentuada ou persistente, considere investigações para identificar a causa.[79]European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol. 2023 Sep;79(3):768-828.
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00181-2/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37394016?tool=bestpractice.com
Exames laboratoriais alternativos de diagnóstico não foram considerados superiores à medição das concentrações totais de ácido biliar ou não estão disponíveis rotineiramente.[54]Kremer AE, Bolier R, Dixon PH, et al. Autotaxin activity has a high accuracy to diagnose intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 2015 Apr;62(4):897-904.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25450205?tool=bestpractice.com
[81]Manzotti C, Casazza G, Stimac T, et al. Total serum bile acids or serum bile acid profile, or both, for the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jul 5;7(7):CD012546.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012546.pub2/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31283001?tool=bestpractice.com
Estes incluem a medição das concentrações individuais de ácido biliar e os níveis ou atividade de autotaxina enzimática. Para diagnóstico, recomenda-se uma biópsia hepática.
Outros exames devem ser selecionados com base na história do paciente e nos fatores de risco presentes, por exemplo:
Testes de autoanticorpos: tais como anticorpos antimúsculo liso e antimitocondriais para hepatite crônica ativa e colangite biliar primária
Teste de virologia: hepatite C, vírus Epstein-Barr (em mulheres com história de sintomas infecciosos anteriores) e citomegalovírus
Teste de coagulação: mulheres com esteatorreia ou evidências de acentuado comprometimento da síntese hepática (por exemplo, albumina baixa) correm risco de coagulopatia, embora não seja evidente em toda a população de mulheres com CIG, não sendo, portanto, recomendado o teste de rotina[82]Furrer R, Winter K, Schäffer L, et al. Postpartum blood loss in women treated for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2016 Nov;128(5):1048-52.
https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/126808
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27741180?tool=bestpractice.com
Hemograma completo: para descartar a anemia como causa alternativa do prurido.[83]Lewiecki EM, Rahman F. Pruritus. A manifestation of iron deficiency. JAMA. 1976 Nov 15;236(20):2319-20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/989837?tool=bestpractice.com
Podem ser considerados exames laboratoriais para descartar diagnósticos alternativos, de acordo com a história e os achados dos exames (por exemplo, a ultrassonografia é normalmente realizada para descartar alguma patologia coexistente no fígado e na árvore biliar). É importante assegurar que as concentrações maternas de ácido biliar e transaminase hepática voltem ao normal em até 3 meses após após o parto.[79]European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol. 2023 Sep;79(3):768-828.
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00181-2/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37394016?tool=bestpractice.com
Se a mulher apresentar anormalidades contínuas, investigações adicionais deverão ser realizadas para descartar alguma patologia hepática coexistente.