Etiologia
A condição provavelmente ocorre por interação dos hormônios reprodutivos com fatores ambientais em indivíduos geneticamente suscetíveis. A CIG ocorre mais comumente em parentes de primeiro grau, e as mutações mais comuns reveladas por estudos genéticos demonstram alterações nos componentes das vias biliares secretoras.[31] Exemplos incluem mutações na bomba de exportação de sais biliares (BSEP [ABCB11]), proteína 3 multirresistente (MDR3 [ABCB4]) e colestase intra-hepática familiar 1 (FIC1 [ATP8B1]); foram também identificados polimorfismos em vários outros transportadores de ânions, uma proteína de junções íntimas (TJP2) e o receptor nuclear de hormônio farnesoide X (FXR) e receptor pregnano X (PXR).[32][33][34][35][36][37]
As evidências do papel dos hormônios reprodutivos são as seguintes: o início da doença ocorre com mais frequência no terceiro trimestre, quando os hormônios reprodutivos circulantes atingem o ápice, e as mulheres com CIG podem apresentar prurido e comprometimento hepático com o uso de tratamento contraceptivo hormonal; as taxas de CIG são também mais altas nas mulheres que recebem suplementação de progesterona para a prevenção de nascimento pré-termo.[38][39][40][41] O beta-estradiol 17 pode prejudicar a expressão do BSEP, o beta-estradiol 17 glicuronidado melhora a endocitose do BSEP e do MDR3, e os metabolitos sulfatados da progesterona prejudicam a captação e o efluxo de ácido biliar pelo hepatócito e antagonizam o FXR.[42][43][44][45][46] Ao sinalizar via receptor estrogênico alfa, o beta-estradiol 17 pode prejudicar a indução da expressão de BSEP por FXR com ligação ao ácido biliar em um modelo de camundongo e em linhagens celulares humanas.[42][47] Estudos de associação genômica ampla demonstram que a variação comum em diversos genes pode influenciar a suscetibilidade à CIG, inclusive em genes relacionados à litíase biliar. Mutações causais adicionais também foram identificadas em genes que codificam a alfa 1-antitripsina, a proteína reguladora de glucoquinase, o fator nuclear hepático 4 alfa e contendo o domínio hexoquinase 1, e um número envolvido na captação e metabolismo de colesterol (GAPDHS, ENPP7, SHROOM3) e no metabolismo do ácido biliar (CYP7A1, SULT2A1).[48][49] A CIG é mais comum nas gestações multifetais e nas mulheres que tiverem concebido com reprodução assistida.[50][51]
A influência ambiental é demonstrada por observações de maior incidência da doença nos meses de inverno (o que sugere influência da vitamina D), aumento das taxas de deficiência de vitamina D na CIG e relatos de associações com deficiência de selênio.[52][53]
Fisiopatologia
Há evidências limitadas de que a fisiopatologia e a intensidade do prurido associado à CIG estejam relacionadas com as concentrações de ácido biliar.[6] A enzima autotaxina é mais ativa em mulheres com CIG, e seu produto, o ácido lisofosfatídico, é um pruriginoso potente.[54] Da mesma forma, os níveis do metabólito sulfatado de progesterona, PM3S, correlacionam-se com a intensidade do prurido; ele pode sinalizar através de TGR5 nos neurônios para estimular o prurido.[55]
A intolerância à glicose e a dislipidemia da CIG provavelmente resultam da alteração das atividades hormonais dos ácidos biliares em mulheres afetadas.[56][57][58] O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) é responsável por 70% da liberação de insulina mediada por glicose, e os níveis são mais baixos em mulheres com gestação colestática.[57]
Em circunstâncias normais, há um gradiente de concentrações de ácidos biliares em toda a placenta de tal forma que os ácidos biliares no compartimento fetal estejam em concentrações mais elevadas e, assim, sejam repassados de volta para a mãe, mas, na CIG, esse gradiente é invertido, e os ácidos biliares maternos são transportados pela placenta até o feto.[59] Assim, as concentrações séricas de ácido biliar do feto são mais elevadas na CIG e consideradas responsáveis pela maioria das complicações fetais.[2] A infusão de ácidos biliares no âmnio aumenta o nascimento pré-termo em cordeiros, enquanto a atividade miométrica dependente de oxitocina uterina aumenta na presença de ácido cólico (o ácido biliar mais elevado na CIG).[60][61] Aumentos similares no músculo liso do intestino secundários aos ácidos biliares podem explicar o aumento da passagem de mecônio no útero.[62] O aumento das concentrações de ácidos biliares nos pulmões de neonatos de gestações com CIG pode explicar o aumento da morbidade respiratória, já que a sinalização do ácido biliar em macrófagos induz a produção de fosfolipase A2, que decompõe o surfactante.[63][64]
Há duas teorias principais para a fisiopatologia do natimorto na CIG: um evento cardíaco no feto ou comprometimento placentário. Bebês natimortos de gestações colestáticas geralmente se desenvolvem normalmente, sem evidências de insuficiência placentária crônica; os bebês geralmente têm monitoramento fetal normal muito próximo ao parto natimorto, sem capacidade preditiva que sugira sofrimento fetal.[65][66][67] Assim, acredita-se que ocorra um evento catastrófico repentino, como arritmia cardíaca ou vasoconstrição placentária. A função dos cardiomiócitos fetais é comprometida in vitro pelo ácido taurocólico, que é um ácido biliar. Além disso, foram observadas diferenças ecocardiográficas fetais em gestações colestáticas em comparação com gestações não complicadas, com relatos de prolongamento do intervalo PR fetal.[68][69][70] Os níveis de troponina cardíaca no sangue do cordão umbilical (um marcador de lesão cardíaca) foram mais altos em um pequeno grupo de mulheres com CIG em comparação com gestações não complicadas.[71] Além disso, o fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) do cordão umbilical, um marcador de disfunção ventricular, e o intervalo PR fetal e a variabilidade da frequência cardíaca se mostraram elevados em gestantes com CIG em comparação com gestações não complicadas.[72] Da mesma forma, o ácido taurocólico comprometeu a elevação da pressão vascular da placenta em um modelo ex vivo, ao mesmo tempo induzindo a vasoconstrição placentária.[73]
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