Meduloblastoma

Os fatores etiológicos são desconhecidos; no entanto, foram relatadas associações com as seguintes síndromes familiares hereditárias:[13][14][15]

Ataxia-telangiectasia
Síndrome de Rubinstein-Taybi
Síndrome de Gorlin (síndrome do carcinoma basocelular nevóide [SCBCN])
Síndrome de Turcot
Síndrome de Lynch/deficiência constitucional de reparo de erro de pareamento (DCREP)
Síndrome de Li-Fraumeni (mutação das linhas germinativas TP53)
Outras mutações das linhas germinativas: BRCA2, PALB2, GPR161, ELP1, CREBBP e EP300.

O meduloblastoma se refere a um tumor de células neuroepiteliais primitivas do cerebelo. Esses tumores correspondem ao grau IV da Organização Mundial da Saúde. O meduloblastoma pode ser categorizado como desmoplásico, clássico, de células grandes, anaplásico e variantes com nodularidade extensa, com diferenciação miogênica e melanocítica. Há algumas evidências de que crianças com as variantes de células grandes e anaplásicas difusas têm um prognóstico pior.

O perfil da expressão gênica demonstrou que meduloblastoma é um grupo heterogêneo de doenças com diferentes características demográficas, clínicas e moleculares, e tem sido categorizado em quatro grupos moleculares: wingless (WNT), sonic hedgehog (SHH), e dois grupos adicionais chamados grupo 3 e 4.[1][2][3][16][17] Pacientes cujos tumores mostram ativação da via WNT geralmente têm um prognóstico excelente, ao passo que pacientes com tumores de ativação via SHH costumam ter um prognóstico intermediário. O desfecho para os demais pacientes é menos favorável que para os pacientes com ativação da via WNT.

As mutações em casos de meduloblastoma são observadas de maneira específica do subtipo, com mutações do CTNNB1 observadas no subtipo WNT e com mutações do PTCH1, SMO e SUFU observadas no subtipo SHH. O significado do prognóstico de mutações recorrentes está alinhado rigorosamente com o do subtipo molecular com o qual está associado. Há fortes evidências de que a amplificação do oncogene MYC (n-myc ou c-myc) e deleções do cromossomo 17p estão associadas a um desfecho desfavorável.[18][19][20]

Subtipos classificados molecularmente[1][2][3][16][17]

Subtipo 1: o meduloblastoma WNT apresenta ativação da via Wnt/Wg e está associado a um comportamento clínico distintamente favorável. O nível de betacatenina (um marcador da ativação da via Wnt/Wg) é um marcador independente de desfecho favorável, conforme observado em vários estudos baseados em ensaios clínicos.[21] A expressão do receptor de neurotrofina 3 TrkC parece se correlacionar a um prognóstico favorável.[22] Esses tumores raramente apresentam metástase no diagnóstico. Molecularmente, eles têm perda de 6q e mutações do CTNNB1 e pode haver, ocasionalmente, superexpressão do MYC. O subconjunto WNT é observado principalmente em crianças mais velhas, adolescentes e adultos e não demonstra predominância masculina.
Subtipo 2: meduloblastomas SHH são caracterizados por deleções do cromossomo 9q; histologia desmoplásica/nodular; e mutações nos genes de via SHH, incluindo PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU, e GLI2. Tumores de subtipo 2 são observados principalmente em crianças menores de 3 anos. O prognóstico para pacientes com meduloblastoma SHH parece ser afetado negativamente por outras alterações genéticas moleculares, como perda do cromossomo 17p, ganho do cromossomo 3q, cromotripse, amplificação do p53, mutação do TP53 e o achado de histologia anaplásica/de células grandes. O desfecho em pacientes com meduloblastoma SHH é relativamente favorável, especialmente em crianças com menos de 3 anos e adultos.
Subtipo 3 (grupo 3): a histologia dos tumores de subtipo 3 é clássica ou anaplásica/de células grandes e eles frequentemente apresentam metástase no momento do diagnóstico. Uma variedade de mutações diferentes foi observada nesses tumores, incluindo a presença de i17q e, mais caracteristicamente, amplificação de MYC. Tumores de subtipo 3 ocorrem durante a infância e podem ocorrer em lactentes. Homens apresentam predominância em relação a mulheres em uma razão 2:1. Os pacientes com amplificação de MYV ou superexpressão de MYC apresentam um prognóstico desfavorável. Esse prognóstico é especialmente ruim em crianças com menos de 4 anos no momento do diagnóstico.
Subtipo 4 (grupo 4): tumores de subtipo 4 são tumores clássicos ou anaplásicos/de células grandes. A metástase no diagnóstico é comum, porém não tão frequente como nos tumores de subtipo 3. Esses tumores apresentam uma amplificação de CDK6 e MYCN e também podem ter uma anormalidade de i17q. Tumores de subtipo 4 ocorrem durante a primeira infância e podem ocorrer na fase adulta. Eles são predominantes em homens. O prognóstico é melhor que em tumores de subtipo 3, mas não tão bom quanto no subtipo 1. O prognóstico em pacientes do subtipo 4 é afetado por fatores adicionais como a presença de doença metastática e perda de cromossomo 17p.[23]

A subdivisão adicional dentro dos subgrupos com base em características moleculares é mais provável no futuro, embora não haja consenso quanto a uma classificação alternativa atualmente. Além disso, o maior desafio é a tradução desses dados moleculares em técnicas facilitadas para patologistas que possam ser aplicadas universalmente.

O meduloblastoma surge predominantemente do vermis cerebelar e preenche o quarto ventrículo, bloqueando o fluxo do líquido cefalorraquidiano. O resultado é um aumento da pressão intracraniana decorrente de hidrocefalia obstrutiva que causa cefaleia, náuseas, letargia, comprometimento da supraversão do olhar, vômitos que muitas vezes aliviam a cefaleia e a paralisia do sexto nervo craniano (por exemplo, comprometimento do olhar horizontal e diplopia). Em crianças, a hidrocefalia pode causar o rápido crescimento do perímetro cefálico e uma fontanela anterior abaulada.[24] Outros sintomas resultam do efeito de massa exercido no cerebelo e incluem ataxia de tronco e apendicular, nistagmo, marcha de base ampla e inclinação da cabeça.

Classificação molecular de meduloblastoma[1][2][3]

O meduloblastoma tem sido classificado em 4 subgrupos moleculares usando uma variedade de abordagens e plataformas genômicas diferentes incluindo perfil de expressão gênica, perfil de microRNA e metilação por microarranjos (arrays):

Subtipo 1 - meduloblastoma wingless (WNT)

Subtipo 2 - meduloblastoma sonic hedgehog (SHH)

Subtipo 3 - meduloblastoma grupo 3

Subtipo 4 - meduloblastoma grupo 4.

Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos tumores do sistema nervoso central (2021)[4]

A classificação atualizada da OMS inclui subgrupos definidos molecular e histologicamente, como segue:

Meduloblastoma, molecularmente definido

Meduloblastoma, ativado por WNT
Meduloblastoma, ativado por SHH e com TP53 mutante
Meduloblastoma, ativado por SHH e do tipo selvagem de TP-53
Meduloblastoma, não-WNT/não-SHH
- Meduloblastoma, grupo 3
- Meduloblastoma, grupo 4.

Meduloblastoma, histologicamente definido

Meduloblastoma, clássico

Meduloblastoma, desmoplástico/nodular

Meduloblastoma com nodularidade extensa

Meduloblastoma, de células grandes/anaplásico.

Etiologia

Fisiopatologia

Classificação