Gliomas - Novos tratamentos | BMJ Best Practice

Inibidores de isocitrato desidrogenase

Inibidores da isocitrato desidrogenase (IDH), como vorasidenibe e ivosidenibe, estão sendo investigados como tratamentos potenciais para gliomas com mutação na IDH.[7] Foi demonstrado em um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) duplo-cego e de fase 3 que o vorasidenibe, um inibidor oral de IDH1 e IDH2 que penetra no cérebro, estende a sobrevida livre de progressão e retarda a necessidade de terapias adicionais em pacientes com gliomas com mutação na IDH de grau 2. Neste estudo, mais de 80% dos tumores apresentaram mais de 2 cm de doença residual após a ressecção.[67] Adiar as terapias adicionais, como a radioterapia e a quimioterapia, é benéfico porque esses tratamentos estão associados a efeitos adversos, como deficits cognitivos de longo prazo e transformação de alto grau.[7][51][67] O vorasidenibe está aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA (USFDA) para o tratamento de pacientes ≥12 anos de idade com astrocitoma de grau 2 ou oligodendroglioma com uma mutação de IDH1 ou IDH2 suscetível após a cirurgia (incluindo biópsia, ressecção subtotal ou ressecção total macroscópica). O vorasidenibe recebeu a designação de medicamento órfão pela European Medicines Agency (EMA).

Tovorafenibe

O tovorafenibe é um inibidor da quinase RAF do tipo II oral com penetração no sistema nervoso central. Ele inibe as quinases de BRAF V600 mutante, BRAF do tipo selvagem e CRAF do tipo selvagem. Ele inibe a sinalização por meio de vias mediadas por RAF, como a via da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK)/quinase regulada por sinais extracelulares (ERK), os quais regulam a proliferação celular. As mutações somáticas em BRAF, as quais afetam a sinalização por meio dessa via, são comuns nos astrocitomas pilocíticos. Como resultado do ensaio clínico de fase 2 FIREFLY-1, o tovorafenibe foi aprovado pela FDA dos EUA (aprovação acelerada) para o tratamento de pacientes ≥6 meses de idade com glioma pediátrico de baixo grau recidivante ou refratário que apresentarem fusão ou rearranjo do gene BRAF, ou mutação BRAF V600E. O ensaio clínico FIREFLY-1 avaliou a resposta à monoterapia com tovorafenibe em pacientes de 1-24 anos de idade com glioma pediátrico de baixo grau recidivante ou refratário associado a alterações no gene BRAF. A taxa de resposta global foi de 67%; a duração média da resposta foi de 16.6 meses; e o tempo médio até a resposta foi de 3 meses. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento foram alterações na cor do cabelo (76%), níveis elevados de creatinina fosfoquinase (56%) e anemia (49%). Sete por cento dos pacientes descontinuaram a terapia com tovorafenibe devido aos eventos adversos relacionados ao tratamento.[68] O tovorafenibe recebeu a designação de medicamento órfão da EMA.

Trametinibe associado a dabrafenibe

A combinação de trametinibe (um inibidor da quinase extracelular ativada por mitógenos [MEK]) e dabrafenibe (um inibidor da quinase BRAF) foi aprovada pela FDA dos EUA e pela EMA para o tratamento de pacientes ≥1 ano de idade com glioma de baixo grau que têm mutação BRAF V600E e precisam de terapia sistêmica. A combinação também está aprovada pela EMA (mas não pela FDA dos EUA) para o tratamento de pacientes ≥1 ano de idade com glioma de alto grau com mutação BRAF V600E que receberam pelo menos um tratamento prévio com radiação e/ou quimioterapia. A segurança e a eficácia do trametinibe associado a dabrafenibe para o glioma de baixo grau foram avaliadas em um ensaio clínico aberto multicêntrico, realizado com pacientes de 1 a <18 anos de idade com glioma de baixo grau e mutação BRAF V600E. A taxa de resposta global foi de 47%; a duração média da resposta foi de 24 meses; e a sobrevida livre de progressão média foi de 20 meses. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns foram pirexia e fadiga.[69]

Outras terapias moleculares direcionadas

Essas terapias são baseadas em marcadores moleculares tumorais específicos. O regorafenibe, um inibidor oral multiquinase das tirosina quinases de receptores angiogênicos, estromais e oncogênicos, foi associado a aumento da sobrevida em comparação com a lomustina em pacientes com glioblastoma recorrente em um ECRC de fase 2.[27][70] Os inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK), como abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe e zotiraciclibe, estão passando por ensaios clínicos para o tratamento (isolados e em combinação com outros agentes) de gliomas recém-diagnosticados e recorrentes.[7][27][71] O inibidor de proteassoma marizomibe está sendo avaliado, isoladamente e em combinação com o bevacizumabe, para o tratamento do glioblastoma recorrente de grau 4.[27][72][73]

Terapias direcionadas às vias de resposta a danos no DNA

Vários inibidores da resposta a danos no DNA estão sendo avaliados, isoladamente e em combinação com outros agentes (por exemplo, temozolomida). Eles incluem inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase, como olaparibe, pamiparibe (BGB-290) e niraparibe.[7][27][74]

Imunoterapias

As imunoterapias que estão sendo investigadas para o tratamento do glioma incluem inibidores do checkpoint imunológico, terapias virais, vacinas e terapias celulares.[7][27] Um estudo de fase 3 que comparou o nivolumabe (um anticorpo anti-proteína de morte celular programada 1 [PD1]) com o bevacizumabe em pacientes com glioblastoma recorrente não mostrou diferença na sobrevida global mediana.[75] Outros inibidores de checkpoint anti-PD1 com efetividade no tratamento de outros tipos de câncer que estão sendo avaliados para glioma incluem o avelumabe, o pembrolizumabe e o durvalumabe.[7][27] As terapias antirreceptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) para glioblastoma (por exemplo, rindopepimut, uma vacina peptídica EGFRvIII) não se mostraram efetivas até o momento.[27][76] [ ] Ensaios em andamento com o ipilimumabe, um anticorpo contra o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), estão focados em combiná-lo com outros agentes de imunoterapia.[27][77] As terapias virais incluem o vocimagene amiretrorepvec (Toca 511) combinado com flucitosina; no entanto, em um ensaio clínico randomizado e aberto de fase 2/3 com pacientes com glioblastoma recorrente, o vocimagene amiretrorepvec/flucitosina não melhorou a sobrevida geral ou outros desfechos de eficácia em comparação com o tratamento padrão (lomustina, temozolomida ou bevacizumabe).[78] Um ensaio clínico não randomizado e controlado de fase 3 relatou que o tratamento com vacinação autóloga de células dendríticas carregadas com lisado tumoral foi associado a melhora na sobrevida global em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado ou recorrente em comparação com o tratamento padrão.[79] Vacinas também estão sendo avaliadas para gliomas com mutação em IDH, com respostas imunes induzidas por vacinas observadas em 93.3% dos pacientes em um estudo de fase 1.[80] Outros testes de vacinas estão em curso.[7][27] As terapias celulares que estão sendo exploradas incluem a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) e a terapia com células Natural Killer (NK) CYNK-001.[27][81][82]

Outras terapias

Estima-se que cerca de 100 terapias estejam sendo avaliadas para os gliomas difusos.[27] Estas incluem agentes citotóxicos como a lisavanbulina (BAL101553) e VAL-083; agentes que podem aumentar a atividade da temozolomida, como ibudilaste; e agentes desmetilantes como ASTX727 (decitabina oral e cedazuridina) e 5-azacitidina.[7][27][83][84][85][86] Várias abordagens de combinação também estão sendo investigadas.[7][27]