Abordagem
Abordagem geral
Recomenda-se que o manejo de um paciente com colangiocarcinoma seja realizado por uma equipe multidisciplinar formada por cirurgiões especialistas, radiologistas, oncologistas e especialistas em cuidados paliativos. O encaminhamento a uma clínica especializada em neoplasias hepatobiliares é desejável.[7]
A ressecção cirúrgica é a única cura potencial, mas apenas uma pequena porcentagem dos pacientes é tratada dessa forma com sucesso. Outras opções incluem transplante de fígado (embora apenas alguns pacientes selecionados sejam qualificados para isso), quimioterapia, imunoterapia e/ou radioterapia e paliação.
Embora o tratamento para o colangiocarcinoma intra-hepático e para o extra-hepático seja diferente, os pacientes geralmente podem ser divididos naqueles que têm tumores ressecáveis e nos que não têm.
Tumores ressecáveis
Os pacientes que apresentam tumores ressecáveis têm as seguintes características:
Nenhuma evidência de metástase, de comprometimento de linfonodos regionais, de extensão para a veia porta ou de extensão ductal bilateral
Volume hepático funcional suficiente[7]
Exames de imagem indicando a possibilidade de que o cirurgião será capaz de realizar a ressecção com margens livres e poderá remover o tumor de pelo menos um lado da árvore biliar
Ausência de comorbidade que impeça o paciente de ser submetido à cirurgia.
O objetivo da cirurgia é atingir as margens negativas (há uma taxa de sobrevida de 5 anos de 20% a 43% se isso ocorrer).[48][49][50][51] Preditores positivos de sobrevida são margens negativas, ausência de comprometimento dos linfonodos, lesões solitárias e ausência de invasão vascular. O comprometimento hilar diminui a sobrevida média para 12 a 24 meses, partindo-se de um valor de 18 a 30 meses para tumores mais distais.
Uma metanálise demonstrou que as terapias adjuvantes após a ressecção radical aumentam a sobrevida global e a sobrevida livre de doença, em comparação com a observação isoladamente, e devem ser consideradas para os pacientes elegíveis.[52] No entanto, os autores observaram a falta de estudos comparativos entre a quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia adjuvante.
Tumores intra-hepáticos
Pacientes com um colangiocarcinoma intra-hepático ressecável devem ser submetidos a uma ressecção parcial do fígado.[34][53]
Se a ressecção for bem-sucedida e não houver doença residual local, os pacientes podem ser acompanhados por observação, incluídos em um ensaio clínico ou receber quimioterapia.[34][53]
Com base em evidências de um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3, a American Society of Clinical Oncology, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomendam a quimioterapia com capecitabina adjuvante por 6 meses para todos os pacientes após a ressecção.[7][34][53][54][55]
Além disso, a NCCN recomenda o tratamento com durvalumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina, em pacientes que desenvolvem doença recorrente mais de 6 meses após a cirurgia com intenção de cura e mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante.[34][53][56]
Durvalumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1 que se liga com alta afinidade e especificidade ao ligante de morte celular programada 1 (PD-L1).[57] É um potente antagonista da função do PF-L1, bloqueando a interação com PD-1 e CD80.[57]
Sua eficácia foi avaliada em um ensaio clínico randomizado duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3, realizado com pacientes com câncer do trato biliar irressecável, localmente avançado ou metastático histologicamente confirmado, que não tinham recebido terapia sistêmica prévia para a doença avançada.[56] O ensaio clínico mostrou que durvalumabe associado a quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida global, em comparação com placebo associado a quimioterapia.[56][58] A adição do durvalumabe à quimioterapia não teve efeitos prejudiciais nos desfechos relacionados ao paciente, e a combinação pode ser considerada um esquema de tratamento tolerável nos pacientes com câncer do trato biliar avançado.[59]
Os pacientes com características de alto risco após a ressecção, como linfonodos positivos, podem se beneficiar de radioterapia adjuvante associada a quimioterapia concomitante.[60]
A laparoscopia de estadiamento pode ser considerada em conjunto com a cirurgia se nenhuma metástase à distância for encontrada.[34][53]
A ablação térmica pode ser usada como uma alternativa à ressecção cirúrgica nos pacientes com doença de alto risco com tumores recidivantes ou primários pequenos, <3 cm.[34][53]
Tumores extra-hepáticos
Para pacientes com colangiocarcinoma extra-hepático, o tipo de cirurgia depende da localização do tumor:
Tumores que estão dentro do terço proximal da árvore biliar extra-hepática devem ser removidos por ressecção hilar, hepatectomia parcial combinada com ressecção do lobo caudal e linfadenectomia.[61]
Tumores no terço médio devem ser submetidos a uma excisão do ducto biliar extensa com linfadenectomia. Hepatectomia parcial ou duodenopancreatectomia pode ser necessária para alcançar a remoção total do tumor.
Os tumores extra-hepáticos distais devem ser removidos com duodenopancreatectomia com linfadenectomia.
Os tumores podem ser removidos por ressecção da veia porta quando esta estiver envolvida. Essa abordagem confere um benefício marginal em relação à não ressecção.[62]
Se o tumor for removido com sucesso e não houver linfonodos positivos, o paciente pode ser monitorado por observação, inscrito em um ensaio clínico ou fazer quimioterapia com/sem radioterapia.[34][53] Recomenda-se o tratamento com quimioterapia adjuvante com capecitabina por 6 meses para todos os pacientes após a ressecção.[7][32][34][53][55]
Se as margens da ressecção forem positivas ou se houver comprometimento de linfonodos, deverá ser oferecida ao paciente quimioterapia isoladamente ou em combinação com radioterapia.[34][53][55][63][64]
Os pacientes que desenvolvem doença recorrente mais de 6 meses após a cirurgia com intenção de cura e mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante poderão receber imunoterapia em conjunto com a quimioterapia (durvalumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina).[34][53][56]
A embolização pré-operatória da veia porta pode contribuir para a redução de complicações e da mortalidade relacionada à cirurgia, podendo ser considerada para pacientes submetidos a hepatectomia direita ou ressecção maior, como trissegmentectomia.[65][66] Ela também pode ser considerada para pacientes submetidos à hepatectomia com uma taxa de ressecção planejada excedendo 50% a 60%, especialmente aqueles com fígado ictérico.
A drenagem biliar pré-operatória tem sido utilizada para reduzir a morbidade e a mortalidade em pacientes com icterícia obstrutiva. No entanto, revisões sistemáticas e metanálises não encontraram nenhuma evidência de benefício clínico, e continua sendo um procedimento controverso.[67][68][69][70] Geralmente, a drenagem biliar pré-operatória não é necessária para os pacientes com uma lesão ressecável quando a cirurgia puder ser realizada poucos dias após o diagnóstico. As diretrizes da Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) e do American College of Gastroenterology (ACG) recomendam contra a drenagem biliar pré-operatória de rotina especificamente para os pacientes com obstrução biliar extra-hepática maligna.[71][72] As diretrizes da ESGE e do ACG também recomendam que a drenagem biliar pré-operatória seja reservada aos pacientes com colangite, icterícia sintomática grave (por exemplo, prurido intenso), protelamento da cirurgia, ou antes da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com icterícia.[71][72] No entanto, as orientações da AASLD observam que, em pacientes submetidos a uma ressecção para colangiocarcinoma peri-hilar ou distal, recomenda-se a drenagem biliar pré-operatória do fígado remanescente se houver obstrução biliar.[7]
Tumores irressecáveis
Os critérios que tornam um tumor irressecável são:[73]
Fatores do paciente
Comorbidade
Cirrose hepática coexistente.
Fatores relacionados ao tumor
Extensão do tumor para os ramos biliares secundários
Encarceramento ou oclusão da veia porta principal na porção proximal à bifurcação
Atrofia de um lobo hepático com encarceramento ou oclusão do ramo contralateral da veia porta
Atrofia de um lobo hepático com extensão contralateral do tumor para os ramos biliares secundários
Extensão unilateral do tumor para os ramos biliares secundários com encarceramento ou oclusão contralateral de ramo da veia porta
Metástase histologicamente comprovada para linfonodos regionais
Metástase no pulmão, fígado ou peritônio.
Transplante de fígado
Os resultados são mistos para o transplante de fígado, mas ele pode ser sustentado em grupos altamente selecionados de pacientes com doença irressecável:
Pacientes com doença avançada localmente (tipicamente hilar), envolvendo os grandes vasos circundantes (veia porta, artéria hepática) e extensão para os ramos biliares secundários
Pacientes com inflamação biliar subjacente (por exemplo, colangite esclerosante primária) ou disfunção hepática impedindo cirurgia.[7][74][75][76]
O comprometimento de linfonodo regional e a presença de metástase à distância descartam o paciente do transplante de fígado.
A maioria dos centros de grande volume que realiza esse procedimento usa quimioterapia ou quimiorradioterapia neoadjuvantes, considerando que isso limitará a recorrência de metástase e disseminação linfática.[77]
Quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia
Cada paciente é considerado individualmente, mas aos pacientes que não são candidatos a transplante geralmente é oferecida quimioterapia com gencitabina associada a um composto de platina, isoladamente ou em combinação com radioterapia.[7][63][64] Após a evolução com quimioterapia com gencitabina e platina, a combinação de FOLFOX (ácido folínico, fluoruracila e oxaliplatina) pode ser uma terapia de segunda linha adequada.[7][34][53][78] No entanto, em decorrência da taxa de resposta limitada nesse tumor, o tratamento pode ser descontinuado se a progressão da doença for confirmada por exames de imagem. Vários tumores que apresentam redução do estádio podem ser considerados ressecáveis após a quimiorradioterapia.[79]
Em pacientes com colangiocarcinoma irressecável, o tratamento transarterial baseado em quimioterapia pode oferecer um benefício de sobrevida de 2-7 meses em comparação com a terapia sistêmica.[80]
As diretrizes da NCCN recomendam que o durvalumabe ou o pembrolizumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina, devem ser considerados para o tratamento primário dos pacientes com câncer do trato biliar irressecável e metastático.[34][53][56][81]
O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido recomenda o durvalumabe em combinação com gencitabina e cisplatina como uma opção para o tratamento de pacientes com câncer do trato biliar irressecável, localmente avançado ou metastático.[82]
A quimioterapia pode ser combinada com quimiorradiação.[34][53]
O sequenciamento de próxima geração deve ser considerado para tentar identificar alterações genéticas específicas relevantes no paciente, para orientar adicionalmente as opções de tratamento de segunda linha.[7]
Deve-se considerar a inclusão dos pacientes em ensaios clínicos.[34][53]
Terapia paliativa
A opção alternativa para tumores irressecáveis é o cuidado paliativo. Os objetivos da paliação são a resolução dos sintomas e a melhora da qualidade de vida. A obstrução biliar é a complicação mais comum quando um tumor é irressecável ou um paciente não é adequado para a cirurgia. As opções para aliviar a obstrução biliar incluem derivação cirúrgica, colocação endoscópica de endoprótese biliar e drenagem biliar percutânea. A derivação biliar cirúrgica está associada com maior morbidade e mortalidade.
Terapia locorregional ou opções terapêuticas direcionadas ao fígado (amplamente categorizadas em ablação, terapias direcionadas arterialmente e radioterapia) podem ser consideradas para o colangiocarcinoma intra-hepático irressecável, localmente avançado e limitado ao fígado.[7][34][53]
As opções de ablação incluem crioablação, terapia fotodinâmica, ablação por radiofrequência, ablação por micro-ondas e eletroporação irreversível.[34][53]
As terapias arterialmente direcionadas incluem a embolização transarterial, a quimioembolização transarterial, a quimioembolização transarterial com esferas farmacológicas e o ítrio 90.[34][53] Os pacientes com doença extra-hepática limitada (linfonodo hilar ≤3 cm ou ≤5 nódulos pulmonares cada um ≤1 cm) podem ser considerados para terapia arterialmente direcionada em combinação com a terapia sistêmica.[34][53]
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