Colangiocarcinoma - Novos tratamentos

Radioterapia interna seletiva

A radioterapia interna seletiva (SIRT) ou a radioembolização direciona altas doses de radiação diretamente às metástases hepáticas irressecáveis. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido publicou orientações de uso da SIRT para colangiocarcinoma intra-hepático primário irressecável. O NICE recomenda que o procedimento seja realizado em centros especializados e somente a título de pesquisa, devido a preocupações de segurança e à falta de evidências de alta qualidade relativas a sua eficácia.[83]

Devimistat

O devimistate, um medicamento antimitocondrial experimental que tem como alvo o ciclo do ácido tricarboxílico mitocondrial, recebeu o estatuto de medicamento órfão pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do câncer biliar. Um estudo de fase 1B/2 de devimistate em combinação com gencitabina e cisplatina para pacientes com câncer biliar está em andamento.[84]

Toniribato de etopósido

A FDA e a European Medicines Agency (EMA) concederam a designação de medicamento órfão ao novo inibidor da topoisomerase II, etoposídeo toniribato, para o tratamento do colangiocarcinoma refratário recidivado. Um estudo randomizado de fase 2 de pacientes com câncer do trato biliar refratário, metastático e irressecável (n=22) relatou uma sobrevida global em 1 ano de 44% com etoposídeo toniribato versus 11% com os melhores cuidados de suporte.[85]

Infigratinibe

O infigratinibe, um inibidor oral da quinase do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) de molécula pequena, recebeu aprovação acelerada da FDA para adultos com colangiocarcinoma localmente irressecável, avançado ou metastático previamente tratado com uma fusão de receptores de fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGFR2) ou outro rearranjo conforme detectado por um teste aprovado pela FDA. A aprovação foi baseada nos resultados de um estudo de fase 2, multicêntrico, aberto e de braço único.[86] Em outubro de 2022, o pedido de autorização de comercialização do infigratinibe na EMA foi suspenso. Isso ocorreu após a avaliação inicial da EMA de que não havia evidências suficientes da eficácia, bem como vários efeitos colaterais e questões sobre o metabolismo e a excreção, que sugeriam que os benefícios do infigratinibe não superavam os riscos.

Futibatinibe

O futibatinibe, um inibidor oral de molécula pequena altamente seletivo e irreversível do FGFR tipos 1 a 4, recebeu aprovação da FDA para pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático previamente tratado com rearranjos gênicos do FGFR2, incluindo fusões gênicas. O futibatinibe também foi aprovado pela EMA para pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com fusão ou rearranjo do FGFR2 que tiverem tido progressão após pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica. Um estudo de fase 2 relatou um benefício clínico mensurável com o futibatinibe em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático positivo para fusão de FGFR2 ou positivo para rearranjo de FGFR2 irressecável ou metastático e progressão da doença após uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica (excluindo inibidores de FGFR).[87] Um estudo de fase 3 (FOENIX-CCA3) está em andamento.[88]

Gunagratinibe

O gunagratinibe, um inibidor de pan-FGFR, recebeu estatuto de medicamento órfão pela FDA para o tratamento de colangiocarcinoma. A atividade antitumoral foi demonstrada em pacientes com aberrações do gene FGF/FGFR em vários tipos de tumores, incluindo colangiocarcinoma.[89] Um estudo de expansão da de fase 2A está em andamento.[90][91]

Ivosidenibe

O ivosidenibe, um inibidor oral da isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) de molécula pequena, foi aprovado pela FDA e pela EMA para o tratamento de adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático previamente tratado com uma mutação em IDH1, conforme detectado por um teste aprovado. Em pacientes com colangiocarcinoma com IDH1 mutante anteriormente tratado, a sobrevida livre de progressão foi significativamente melhor com o ivosidenibe em comparação com placebo (mediana de 2.7 meses vs 1.4 meses).[92] A sobrevida global mediana, um endpoint secundário, foi de 10.3 meses com ivosidenibe versus 7.5 meses com placebo.[93] Quando ajustado para o cruzamento do placebo para oivosidenibe (permitido se os pacientes tivessem tido progressão da doença), a sobrevida global mediana com o placebo foi de 5.1 meses. A diretriz da NCCN recomenda o ivosidenibe como um tratamento de linha subsequente, p qual é útil em algumas circunstâncias para os pacientes com colangiocarcinoma metastático ou irressecável com mutações em IDH1 após a progressão da doença.[34][53] O NICE recomenda o ivosidenibe como uma opção para tratar colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com mutação IDH1 R132 em adultos após um ou mais tratamentos sistêmicos.[94]

Pemigatinibe

O pemigatinibe, um inibidor oral seletivo do FGFR tipos 1, 2 e 3, foi aprovado pela FDA e pela EMA para tratar pacientes adultos com colangiocarcinoma metastático ou localmente avançado irressecável previamente tratado com uma fusão ou outro rearranjo do gene FGFR2. A aprovação é baseada nos resultados de um ensaio clínico de fase 2 nesta população de pacientes.[95] A diretriz da NCCN recomenda o pemigatinibe como um tratamento de linha subsequente, o qual é útil em algumas circunstâncias para o colangiocarcinoma metastático ou irressecável com fusões ou rearranjos de FGFR2 após a progressão da doença.[34][53] O NICE recomenda o pemigatinibe como uma opção para o colangiocarcinoma avançado recidivado ou refratário com fusão ou rearranjo de FGFR2 que tiver progredido após uma terapia sistêmica.[96]

Zanidatamabe

O zanidatamabe, um anticorpo biespecífico que se liga simultaneamente a dois epítopos não sobrepostos de HER2, recebeu a designação de terapia inovadora da FDA para pacientes com câncer do trato biliar com gene HER2 amplificado previamente tratado. O zanidatamabe demonstrou benefício clínico significativo com um perfil de segurança administrável em pacientes com câncer do trato biliar HER2-positivo refratário ao tratamento em um ensaio clínico de fase 2B de braço único (HERIZON-BTC-01).[97]

Silmitasertib

O silmitasertibe, um inibidor de caseína quinase 2 (CK2) de molécula pequena, recebeu a designação de medicamento órfão da FDA para os cânceres do trato biliar. Um estudo de fase 1B/2 mostrou evidências preliminares para a eficácia do silmitasertibe quando combinado com gencitabina e cisplatina em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático, e um ensaio clínico de fase 3 está planejado.[98]

ZB131

O ZB131 é um anticorpo monoclonal com alta afinidade e especificidade para plectina específica dos cânceres (uma proteína da superfície celular associada a muitos cânceres agressivos). A FDA concedeu ao ZB131 estatuto de medicamento órfão para o tratamento de colangiocarcinomas. Dados interinos de um ensaio de fase 1/2 mostraram que o ZB131 teve boa tolerabilidade com sinais encorajadores de atividade e engajamento ao alvo em pacientes fortemente pré-tratados.[99] São necessários ensaios adicionados.