Etiologia
Existem dois loci genéticos reconhecidos que produzem o complexo da esclerose tuberosa (CET): o gene TSC1, encontrado no cromossomo 9q34; e o gene TSC2, encontrado no cromossomo 16p13.[4] Pacientes com CET têm mutações em TSC1 ou TSC2, não em ambos os genes.
A maioria (até 80%) dos pacientes afetados possui mutações no gene TSC2; entretanto, cada locus genético pode produzir a mesma expressão fenotípica com variação individual.[4] Essa heterogeneidade genética é ainda mais complicada pela expressividade variável, uma vez que membros da família que herdam a mesma mutação genética podem expressar uma extrema divergência de sinais e sintomas.[4][5] Além disso, em cerca de 10% a 15% dos pacientes com CET, nenhuma mutação patogênica de TSC1 ou TSC2 pode ser detectada usando métodos de teste convencionais.[1][4][12][13]
Até 2016, mais de 1500 variantes patogênicas únicas de TSC1 ou TSC2 foram identificadas. Uma lista pode ser encontrada no Banco de Dados de Variações do Complexo de Esclerose Tuberosa. LOVD: TSC1 Opens in new window LOVD: TSC2 Opens in new window
As mutações em TSC2 incluem grandes deleções, pequenas inserções ou deleções, mutações sem sentido e de sentido incorreto. As mutações em TSC1 são frequentemente pequenas inserções ou deleções que resultam em proteína encurtada (truncada).[4][5][14] As mutações em TSC2 são mais comuns em pacientes com CET esporádico (com proporções de 3:1 a 7:1 sendo relatadas), enquanto os casos familiares estão associados quase igualmente com mutações em TSC1 e TSC2.[4]
As mutações do gene TSC2 geralmente produzem manifestações clínicas mais graves em geral, embora alguns pacientes com mutações TSC1 tenham envolvimento grave de múltiplos sistemas de órgãos.[4] Pessoas que carregam mutações no gene TSC2 tendem a apresentar mais máculas hipomelanóticas e incapacidades de aprendizagem, e pacientes do sexo masculino demonstram com mais frequência sintomas neurológicos e oculares, cistos renais e fibromas ungueais.[5]
Fisiopatologia
O complexo da esclerose tuberosa (CET) é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por hiperplasia celular, displasia tecidual e hamartomas em múltiplos órgãos.[2][3]
Hamartomas são malformações orgânicas focais que acarretam desenvolvimento e função orgânicos imperfeitos.[2][3] Eles são compostos de misturas ou proporções anormais de elementos celulares tipicamente encontrados no interior do tecido, mas esses elementos são hipertrofiados, encontrados em quantidades excessivas e em disposições desorganizadas.[2][3]
O gene TSC1 codifica o produto da proteína hamartina e o gene TSC2 codifica o produto da proteína tuberina. Essas proteínas formam um complexo hamartina-tuberina dentro da célula que atua como um regulador negativo importante do crescimento celular (supressor de tumor). O complexo hamartina-tuberina limita a atividade de mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) por meio da inibição da GTPase Rheb (homólogo de Ras aprimorado no cérebro). Portanto, as mutações do gene TSC1 ou TSC2 que levam a um complexo de proteínas hamartina-tuberina ausente ou anormal resultam em crescimento celular controlado de forma inadequada.
Há também uma função para o complexo hamartina-tuberina em:[15][16]
Tradução de proteínas, pela modulação da fosforilação da proteína ribossomal p70 S6 quinase 1 através da supressão da atividade da quinase do mTOR
Adesão e migração celulares e circulação de proteínas nas células através de sua interação com a família de proteínas ERM (ezrina, radixina e moesina)
Controle da proliferação celular através da interação com a MAP (proteína ativada por mitógeno) quinase.
Classificação
Não há classificações formais
Existe uma variabilidade significativa nos sintomas e sinais entre as pessoas com CET, mesmo aquelas com genótipos idênticos.[4]
A mutação do gene TSC2 tem maior probabilidade de estar associada a manifestações clínicas mais graves.[4] As pessoas que carregam essa mutação genética tendem a apresentar mais máculas hipomelanóticas e incapacidades de aprendizagem, e pacientes do sexo masculino demonstram com mais frequência sintomas neurológicos e oculares, cistos renais e fibromas ungueais.[5] No entanto, pode haver sobreposição significativa na gravidade da doença; alguns pacientes com mutações em TSC1 têm envolvimento grave de múltiplos sistemas orgânicos.[4]
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