Etiologia
Em países desenvolvidos, a maioria dos casos da doença (75% a 96%) tem natureza autoimune, com anticorpos direcionados contra a 21-hidroxilase presente em 80% a 90% dos indivíduos, quando causas não autoimunes conhecidas foram descartadas.[12] Esses anticorpos são específicos para insuficiência adrenal primária (IAP), e sua presença em indivíduos saudáveis indica aumento do risco de desenvolvimento futuro de IAP. Embora a IAP possa se apresentar como evento isolado, geralmente está associada com outras endocrinopatias conhecidas de etiologias similares, como tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, diabetes mellitus do tipo 1 e insuficiência gonadal prematura (síndromes poliglandulares autoimunes).[3][9] De maneira similar, os pacientes com IAP apresentam aumento do risco de desenvolver outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide, doença de Crohn e doença celíaca.[13] A tuberculose continua sendo causa de IAP em países onde a infecção por essa bactéria ainda é endêmica ou em indivíduos com exposição prévia à tuberculose.[14][15][16]
As causas menos comuns de destruição da glândula adrenal incluem:
Doenças infecciosas, como Pseudomonas aeruginosa e infecção meningocócica, infecções fúngicas sistêmicas (por exemplo, histoplasmose, paracoccidioidomicose) e infecções oportunistas secundárias à infecção por HIV.
Doenças infiltrantes (por exemplo, amiloidose, hemocromatose, xantogranulomatose, transtornos histiocíticos, sarcoidose).[9]
Neoplasias malignas metastáticas (por exemplo, pulmão, mama, rim, cólon, melanoma e linfoma).[9]
Infarto hemorrágico de glândulas adrenais, particularmente em pacientes com anticorpos antifosfolipídeos naqueles que recebem terapia com heparina ou varfarina.[9][17] A apresentação nesses pacientes costuma ser aguda e está associada com dor no flanco.
Adrenalectomia bilateral cirúrgica por razões clínicas (por exemplo, síndrome de Cushing, feocromocitoma bilateral).[9]
O uso de alguns medicamentos resulta em IAP induzida por medicamento, como medicamentos que inibem a produção de cortisol (por exemplo, etomidato, cetoconazol, metirapona, aminoglutetimida e mitotano) ou que aumentam o metabolismo do cortisol (por exemplo, fenitoína, fenobarbital, rifampicina).[8][9][18][19] Inibidores de checkpoints imunológicos podem causar insuficiência adrenal primária (adrenalite) ou secundária (hipofisite). Foram identificados autoanticorpos adrenais na insuficiência adrenal induzida por pembrolizumabe.[20]
É mais provável que doenças genéticas que interferem na síntese de cortisol ou na destruição adrenal (por exemplo, hiperplasia adrenal congênita, distúrbios mitocondriais, adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia) estejam presentes e sejam diagnosticadas em crianças.[9]
Fisiopatologia
As manifestações clínicas e bioquímicas da insuficiência adrenal primária resultam da produção reduzida dos principais esteroides adrenais (cortisol, aldosterona e desidroepiandrosterona [DHEA], bem como seu conjugado sulfatado, DHEA-S) e do aumento compensatório de hormônio adrenocorticotrófico plasmático.[2]
A secreção reduzida de esteroides adrenais resulta da destruição das três camadas do córtex adrenal (glomerular, fasciculada e reticular) ou da interrupção da síntese hormonal.[4] Aproximadamente 90% do córtex adrenal precisa ser destruído para causar os sintomas clínicos de insuficiência adrenal.[9] A destruição das camadas do córtex adrenal pode ocorrer como resultado de um processo autoimune (adrenalite), infecção (por exemplo, tuberculose), doenças infiltrantes (por exemplo, amiloidose, hemocromatose) ou tumores (por exemplo, tumores bilaterais primários ou metastáticos ou linfoma bilateral).[4] De maneira similar, a hemorragia dentro das glândulas adrenais pode resultar em destruição aguda do córtex adrenal e pode causar a destruição da medula adrenal.[21][22]
Classificação
Tipos de insuficiência adrenal
Primária (adrenal): destruição ou disfunção da glândula adrenal que resulta de doenças intrínsecas do córtex adrenal e causa comprometimento da síntese e secreção de hormônios esteroides.[3]
Central: geralmente, o termo insuficiência adrenal central é usado para referir-se à hipocortisolemia secundária a uma deficiência na secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).[5]
Secundária (hipofisária): liberação inadequada de ACTH hipofisário e subsequente produção de cortisol e desidroepiandrosterona (DHEA), bem como seu conjugado sulfatado DHEA-S. A doença hipofisária intrínseca inclui tumores, irradiação e inflamação (hipofisite).[3] O aumento recente no uso de imunoterapia para tratar diferentes tipos de câncer foi associado com o aumento do risco de desenvolver hipofisite.[6] Geralmente, as células secretoras de ACTH hipofisário (corticotróficas) são afetadas pela hipofisite imunológica, e sua destruição como resultado do processo inflamatório imunológico causa comprometimento da secreção de ACTH e o desenvolvimento de insuficiência adrenal central.[7]
Terciária (hipotálamo): hormônio liberador de corticotrofina hipotalâmico insuficiente e subsequente liberação de ACTH inadequada. As doenças incluem doenças inflamatórias (por exemplo, tuberculose, sarcoidose) ou tumores como craniofaringiomas. A supressão hipotalâmica da secreção de ACTH é causada pelo tratamento prolongado (mais de 2 semanas) com glicocorticoides exógenos. A supressão de glicocorticoide subsequente é uma causa comum de insuficiência adrenal terciária.[3] Consulte nosso tópico "Supressão adrenal" para obter detalhes adicionais.
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