Abordagem

Os objetivos do tratamento são:[29][1]

  • cicatrizar as vesículas e minimizar ou resolver o comprometimento funcional associado

  • reduzir exacerbações futuras

  • melhorar a qualidade de vida

  • limitar os efeitos adversos comuns associados ao tratamento imunossupressor ou corticosteroides de longo prazo.

O manejo inicial de doenças extensas geralmente envolve hospitalização e tratamento por um dermatologista experiente no tratamento de doenças bolhosas autoimunes.[1]

O tratamento do pênfigo paraneoplásico (PPN) é complicado; é essencial que haja colaboração com um oncologista.

O tratamento do pênfigo moderado a grave é normalmente dividido em fases aguda e de manutenção. Salvo indicação em contrário, a abordagem descrita é apropriada tanto para o pênfigo vulgar (PV) quanto para o pênfigo foliáceo (PF).

Agentes terapêuticos

As farmacoterapias de primeira linha incluem o rituximabe e corticosteroides. A azatioprina e o micofenolato são usados como agentes poupadores de corticosteroides. A imunoglobulina intravenosa (IGIV) pode ser considerada em pacientes com pênfigo grave/refratário.

Rituximabe

O rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20 murino/humano administrado em infusão intravenosa, é eficaz no tratamento do pênfigo, mas há relatos de infecções graves relacionadas ao tratamento.[34][35][36]

Entre pacientes recém-diagnosticados com pênfigo, 41 de 46 pacientes (89%) atribuídos ao rituximabe associado à prednisolona de curto prazo apresentaram remissão completa sem terapia no mês 24.[34]O valor comparável para pacientes atribuídos à prednisolona isoladamente foi de 34% (15 de 34). A combinação da terapia com rituximabe e prednisolona foi associada a uma redução de risco absoluto de 55% em comparação com a prednisolona isolada (correspondendo a um número necessário para tratamento de 2).[34]

Corticosteroides

Uma das terapias mais eficazes para a diminuição dos níveis de autoanticorpos.[1][37] No entanto, o uso de corticosteroides em longo prazo está associado a morbidade significativa (por exemplo, osteoporose, distúrbios mentais, maior suscetibilidade a infecções, necrose avascular do quadril, diabetes, hipertensão, atrofia da pele e má cicatrização de feridas). Tratamentos imunomoduladores alternativos reduzem os riscos associados à corticoterapia de longo prazo.

Agentes imunossupressores

A azatioprina e o micofenolato são imunossupressores comumente usados (agentes poupadores de corticosteroides) no manejo do pênfigo.[38][39][40] A ciclofosfamida está associada a efeitos adversos potencialmente graves, sendo usada com menos frequência.[1] A dapsona pode ser usada no manejo do PF leve. A terapia imunomoduladora, isolada ou em combinação com IGIV, demonstrou ser eficaz em estudos prospectivos de pacientes com PV.[41][42][43]

A azatioprina ou o micofenolato podem ser considerados como terapia de primeira linha quando o rituximabe não está disponível, ou em pacientes com contraindicações para o rituximabe.[1] Em algumas regiões, a azatioprina e o micofenolato são agentes de primeira linha para o manejo do pênfigo, e o rituximabe é reservado como terapia de segunda linha.

Recomenda-se uma avaliação da atividade da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) quando a azatioprina é considerada em países onde há prevalência de polimorfismos genéticos para diminuição da atividade da TMPT.[29]

Imunoglobulina intravenosa (IGIV)

A IGIV diminui agudamente os títulos de autoanticorpos e fornece um grau de imunoproteção, podendo ser considerada em pacientes com pênfigo refratário grave.[5][1] Os principais efeitos adversos da IGIV incluem reação à infusão, anafilaxia em pacientes com deficiência de imunoglobulina A (IgA), cefaleia, meningite asséptica e coágulos sanguíneos.[43]

Monitoramento sorológico da atividade da doença

As concentrações séricas de autoanticorpos da IgG contra Dsg1 e Dsg3 correlacionam-se com a atividade clínica do pênfigo e ajudam a tomar decisões terapêuticas.[29][1] Apenas altos títulosde anticorpos anti-Dsg3 preveem razoavelmente a ocorrência de recidivas.

O monitoramento (ELISA: anti-Dsg1 e/ou Dsg3 IgG) é recomendado para determinar o nível de autoanticorpos séricos no início do tratamento, após 3 meses, e a cada 3 a 6 meses, com base na evolução ou recidivas.[29][1]

Manejo inicial do pênfigo vulgar leve

A prednisolona, com ou sem azatioprina ou micofenolato, é recomendada para o manejo inicial de pênfigo vulgar (PV) leve.[1] O rituximabe, com ou sem corticosteroides adjuvantes, é uma terapia alternativa de primeira linha.

Em pacientes que não conseguem controlar a doença após o tratamento inicial com corticoterapia isolada (isto é, as lesões ativas persistem), o rituximabe é adicionado à corticoterapia.

O rituximabe pode também ser uma terapia de segunda linha para pacientes com efeitos adversos relacionados a corticosteroides ou contraindicações para a azatioprina ou o micofenolato.

A dose de prednisolona pode ser aumentada em pacientes com lesões ativas persistentes apesar da terapia inicial com prednisolona associada ao rituximabe.

A prednisolona deve ser reduzida gradualmente até a suspensão total dentro de 3 a 4 meses em pacientes que recebam rituximabe concomitantemente (como terapia de primeira ou segunda linha).

Manejo inicial do pênfigo foliáceo leve

Poucos tratamentos já foram avaliados no manejo do pênfigo foliáceo (PF).

A dapsona (combinada com um corticosteroide tópico), um corticosteroide tópico, um corticosteroide oral ou o rituximabe podem ser considerados de primeira linha.[1]

As seguintes opções são recomendadas para pacientes que não conseguem controlar a doença após o tratamento inicial com dapsona e/ou corticosteroide tópico e que apresentam lesões ativas persistentes e impacto significativo na qualidade de vida:[1]

  • rituximabe, com ou sem corticosteroide tópico

  • um corticosteroide, com ou sem azatioprina ou micofenolato, se o rituximabe for contraindicado ou não estiver disponível.

Em pacientes que não conseguem controlar a doença após o tratamento inicial com corticoterapia oral (isto é, as lesões ativas persistem), o rituximabe é adicionado à corticoterapia.

A prednisolona deve ser reduzida gradualmente até a suspensão total dentro de 3 a 4 meses em pacientes que recebam rituximabe concomitantemente (como terapia de primeira ou segunda linha).

Manejo inicial da doença moderada a grave (PV ou PF)

O objetivo da terapia aguda é interromper a evolução da doença.

O rituximabe, em associação com a prednisolona prescrita em dose com retirada gradual (até a suspensão total após 6 meses), é geralmente administrado como primeira linha para o pênfigo moderado a grave.[29][1] O rituximabe pode ser administrado como monoterapia se a corticoterapia oral for contraindicada.[1] Se o rituximabe for contraindicado ou não estiver disponível, a prednisolona poderá ser prescrita de forma isolada ou concomitantemente com um imunossupressor (azatioprina ou micofenolato), como terapia alternativa de primeira linha.[29][1]

Sem controle da doença dentro de 1 mês após o tratamento inicial

Para pacientes inicialmente tratados com rituximabe associado à prednisolona, recomenda-se uma dose maior de prednisolona ou pulsoterapia com corticosteroides intravenosos.[1]

Pacientes tratados inicialmente com prednisolona isolada (e para os quais o rituximabe não possa ser prescrito) podem beneficiar-se de uma dose maior de corticosteroides (dependendo da dose inicial de corticosteroide) ou da adição de azatioprina ou micofenolato.[1]

Tratamento de manutenção da doença moderada a grave (PV ou PF)

Pacientes com pênfigo moderado a grave com controle da doença dentro de 1 mês após o tratamento podem continuar o tratamento existente.[1]

Terapia de manutenção 6 meses após o ciclo inicial de rituximabe

Pacientes que apresentam remissão completa, com ou sem terapia, podem ser candidatos a uma infusão de rituximabe se:[1]

  • inicialmente apresentarem pênfigo grave, e/ou

  • ainda apresentarem altos níveis de anticorpos anti-Dsg no mês 3 após a terapia inicial com rituximabe.

A dose ideal de rituximabe para esses pacientes ainda não foi determinada.[1]

Aqueles sem remissão completa após 6 meses (com ou sem terapia) podem ser considerados para duas infusões de rituximabe, administradas com 2 semanas de intervalo.

Terapia de manutenção 12 e 18 meses após o ciclo inicial de rituximabe

Uma infusão de rituximabe no mês 12 é recomendada para pacientes em remissão completa (com ou sem terapia), seguida de outra infusão de rituximabe aos 18 meses.[1] O alvo deve ser pacientes que permaneçam positivos para anticorpos anti-Dsg.

Infusões adicionais de rituximabe após o mês 18 poderão ser necessárias para pacientes nos quais os anticorpos anti-Dsg reapareçam.

Pênfigo grave/refratário

Pacientes com doença grave/refratária poderão ser indicados para IGIV, pulsoterapia com corticosteroides intravenosos ou imunoadsorção (além do rituximabe, ou se não houver resposta ao tratamento com rituximabe, ou além de um imunossupressor se não houver possibilidade de tratar o paciente com rituximabe).[1][44]

Deve-se descartar a deficiência sérica de IgA antes do tratamento com IGIV; a deficiência completa de IgA é uma contraindicação para o tratamento com IGIV. Taxas lentas de infusão de IGIV, hidratação adequada e doses mais baixas ou aumento do tempo entre ciclos podem reduzir o risco de efeitos adversos relacionados à IGIV.[5][1]

Tratamento paliativo

Considere as seguintes medidas com base na variante do pênfigo, circunstâncias individuais do paciente e terapia atual:[29][1]

  • cuidados odontológicos adequados

  • injeção intralesional de corticosteroides

  • tratamento adjuvante com corticosteroides tópicos superpotentes

  • banhos antissépticos (para pacientes com lesões cutâneas extensas, especialmente em casos de infecção bacteriana da pele)

  • cobertura de lesões erosivas com curativos pouco adesivos, emolientes e compressas

  • analgesia

  • controle nutricional com a ajuda de um nutricionista.

Pênfigo paraneoplásico (PPN): considerações especiais

A colaboração com um oncologista é um componente crítico da terapia já que pacientes com PPN têm frequentemente uma malignidade ativa, e o seu tratamento pode beneficiar o PPN. No entanto, deve ser reconhecido que o PPN também pode se manifestar quando os pacientes estão em remissão.[45][46]

Proteção óssea

Os pacientes que tomam ciclos prolongados de corticosteroides têm risco elevado de osteoporose e fraturas associadas. Portanto, é imperativo monitorar a densidade óssea pelo exame de absorciometria por dupla emissão de raios X (DEXA) de rotina e administrar cálcio, vitamina D (como ergocalciferol) e bifosfonatos para suplementação óssea.

Vacinações

Imunossupressores e o rituximabe são contraindicações para o uso de vacinas vivas.

Pacientes que recebem corticosteroides orais ou terapia imunossupressora devem ser vacinados contra influenza sazonal e doença pneumocócica.[29][1][31]

As vacinas padrão (por exemplo, tétano, difteria, coqueluche, poliomielite) devem ser atualizadas.

Manejo na gravidez

O PV raramente ocorre durante a gestação. Em pacientes gestantes e com pênfigo ativo, a base do tratamento é a prednisolona. No entanto, azatioprina, dapsona, plasmaférese e troca plasmática têm sido relatadas. A mortalidade perinatal pode se aproximar de 12%.[47] Consulte um especialista sobre o manejo de gestantes.

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