Etiologia
Atualmente, a etiologia é desconhecida.
Foi relatado que patologias do sistema nervoso central (SNC), como trauma cranioencefálico, AVC, tumores cerebrais ou hipotalâmicos, infecções ou inflamações do SNC, malformações arteriovenosas ou cistos do SNC e esclerose múltipla causam síndromes de narcolepsia.[6][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31] Constatou-se que os anticorpos paraneoplásicos anti-Ma estão associados à narcolepsia, especialmente associados a tumores testiculares de células germinativas.[22][32][33][34] Também foi relatada uma associação com doença de Niemann-Pick tipo C, doença de Norrie e síndrome de Prader-Willi.[35][36][37][38]
Foi encontrada uma predisposição genética para a narcolepsia.[1]
A maioria dos casos de narcolepsia é esporádica; entretanto, há agrupamentos familiares que sugerem uma ligação genética ou ambiental.[39][40]
Fisiopatologia
Vários mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos, incluindo:
Deficiência de hipocretina (orexina)[1]
A deficiência de hipocretina (orexina) é um marcador clínico da narcolepsia do tipo 1 e é causada pela perda de neurônios produtores de hipocretina no hipotálamo. Uma relação causal entre a deficiência de sinalização da hipocretina e a narcolepsia está estabelecida, uma vez que modelos animais sem neurotransmissão de hipocretina apresentam narcolepsia.[41] Processos autoimunes causados por variantes do gene do antígeno leucocitário humano (HLA) são um provável mecanismo etiológico que pode explicar a destruição direcionada das células hipotalâmicas produtoras de hipocretina.[42]
Outros processos autoimunes:
Algumas pessoas com narcolepsia apresentam níveis elevados de anticorpos anti-Tribbles homólogo 2 (Trib2).[43][44][45][46]
Os anticorpos antiestreptocócicos parecem estar elevados no início da doença.[47][48]
A interleucina 6, a proteína C-reativa, o receptor alfa do fator de necrose tumoral (TNF) e possivelmente o TNF-alfa parecem estar elevados no soro de pessoas com narcolepsia.[49][50][51]
No Japão, os polimorfismos do receptor de TNF-alfa estão ligados à narcolepsia.[52]
As imunoglobulinas intravenosas parecem melhorar os níveis de hipocretina e a cataplexia.[53][54]
Predisposição genética
Embora não seja diagnóstico para a narcolepsia do tipo 1, descobriu-se que o haplótipo HLA-DQB1*0602 do antígeno leucocitário humano (HLA) está presente em quase todos os pacientes com narcolepsia e cataplexia após a tipagem do HLA.[1] Em uma pequena parcela dos pacientes com narcolepsia do tipo 2, a cataplexia se desenvolve mais tarde e o diagnóstico muda para narcolepsia do tipo 1: todos esses pacientes são positivos para HLA-DQB1*0602. Em pacientes com narcolepsia, mas não com cataplexia, cerca de 15% a 20% apresentam deficiência de hipocretina e quase todos são positivos para HLA-DQB1*0602. Em contraste, o alelo está presente em 12% a 38% da população geral.[1]
Estudos de associação genômica ampla sobre narcolepsia constataram também associações com loci de receptores de célula T (TRA [MIM 186880], TRB [MIM 186930]), IL10RB [MIM 123889], IFNAR1 [MIM 107450], CTSH [MIM 116820], P2RY11 [MIM 602697] e ZNF365 [MIM 607818].[55][56][57] Esses achados sugerem destruição neuronal hipocretinérgica mediada imunologicamente que pode envolver apresentação de antígeno por DQ0602 às células T CD4+.
Um estudo relatou que 8 famílias japonesas com narcolepsia apresentaram ligação com um sítio no cromossomo 4p13-q21, que pode atuar em conjunto com a predisposição sinalizada pelo HLA.[58]
O desequilíbrio de ligação com locais no cromossomo 6 (próximo à região HLA) ou no cromossomo 21 foi proposto como um fator predisponente para a narcolepsia.[59][60]
Hipersensibilidade colinérgica[61]
Disfunção específica de vias serotonérgicas ou noradrenérgicas[62][63]
Disfunção da via dopaminérgica[64]
Classificação
Classificação internacional dos distúrbios do sono (terceira edição, texto revisado; ICSD-3-TR)[1]
Narcolepsia do tipo 1 (com deficiência de hipocretina)
Narcolepsia do tipo 2 (sem deficiência de hipocretina)
Narcolepsia do tipo 1 ou tipo 2 causada por doenças clínicas
Consulte Critérios diagnósticos para obter detalhes sobre os critérios.
Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, 5ª edição, texto revisado (DSM-5-TR)[2]
Síndrome do ciclo sono-vigília caracterizada por períodos recorrentes de necessidade irreprimível de dormir, adormecer ou cochilar, ocorrendo no mesmo dia. Esses períodos ocorreram pelo menos três vezes por semana nos últimos três meses com a presença de pelo menos um dos seguintes:
episódios de cataplexia ocorrendo pelo menos algumas vezes por mês
em indivíduos com doença de longa duração, episódios breves (segundos a minutos) de perda súbita bilateral do tônus muscular com manutenção da consciência que são precipitados por risadas ou brincadeiras
em crianças ou indivíduos até 6 meses após o início, caretas espontâneas ou episódios de abertura da mandíbula com protrusão da língua ou hipotonia global, sem quaisquer gatilhos emocionais óbvios
deficiência de hipocretina no líquido cefalorraquidiano
latência do sono de movimento rápido dos olhos ≤15 minutos na polissonografia noturna ou latência média do sono ≤8 minutos no teste de latência múltipla do sono com ≥2 períodos de início do sono-sono REM
Os subtipos incluem:
Narcolepsia com cataplexia, mas sem deficiência de hipocretina
Narcolepsia sem cataplexia e sem deficiência de hipocretina ou hipocretina não medida
Narcolepsia com cataplexia ou deficiência de hipocretina devido a uma condição clínica
Narcolepsia sem cataplexia e sem deficiência de hipocretina devido a uma condição clínica
A gravidade é definida como:
Leve: necessidade de cochilos apenas uma ou duas vezes por dia. A perturbação do sono, se presente, é leve. A cataplexia, quando presente, é pouco frequente (ocorre menos de uma vez por semana).
Moderado: necessidade de vários cochilos diariamente. O sono pode ser moderadamente perturbado. A cataplexia, quando presente, ocorre diariamente ou a cada poucos dias.
Grave: sonolência quase constante e, muitas vezes, sono noturno altamente perturbado (que pode incluir movimento corporal excessivo e sonhos vívidos). A cataplexia, quando presente, é resistente a medicamentos, com múltiplos ataques diários.
Classificação da narcolepsia com base na etiologia[3][4][5][6]
Primária
Secundária a distúrbios clínicos; por exemplo:
Distúrbios do sistema nervoso central (SNC): trauma cranioencefálico, encefalomielite, tumores do SNC, esclerose múltipla
Distúrbios musculares: distrofia miotônica
Síndrome de Prader-Willi
Doença de Niemann-Pick tipo C
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