Abordagem

O tratamento para SMD é orientado pela avaliação de risco, tipo/características da doença (por exemplo, anormalidades citogenéticas, sideroblastos em anel), sintomas/gravidade das citopenias e níveis de eritropoetina (em pacientes com anemia).[12][15]​​​ Outras considerações importantes sobre o tratamento incluem idade do paciente, capacidade funcional, comorbidades e preferências/objetivos do paciente.

A avaliação de risco informa o tratamento. O International Prognostic Scoring System (IPSS-R) revisado é usado para determinar se os pacientes têm doença de baixo risco ou de alto risco. ConsulteCritérios.

Todos os pacientes devem ser incentivados a se inscrever em um ensaio clínico (se disponível e se forem elegíveis), especialmente aqueles com doença de alto risco e aqueles sem resposta clínica ao tratamento.[12][15]

Cuidados de suporte

Os cuidados de suporte são essenciais para o tratamento da SMD. Todos os pacientes sintomáticos (de baixo ou alto risco) devem receber cuidados de suporte, conforme apropriado, que incluem: transfusões de eritrócitos com suporte de quelação de ferro (para anemia); transfusões de plaquetas (para trombocitopenia e sangramento); e terapia anti-infecciosa (por exemplo, antibióticos).[12][15]

Transfusões

A transfusão de eritrócitos (com suporte de terapia quelante de ferro, se necessário) é recomendada para anemia sintomática.[15] Os pacientes devem receber em transfusão o número mínimo de unidades necessárias para aliviar os sintomas de anemia ou para que o paciente volte a apresentar um nível de hemoglobina seguro.

Geralmente, as transfusões de eritrócitos são necessárias se a hemoglobina estiver abaixo de 7 g/dL ou 8 g/dL.[12][67]​ No entanto, as transfusões de eritrócitos devem ser individualizadas porque pode ocorrer anemia sintomática com níveis mais altos de hemoglobina.

Transfusões de plaquetas são recomendadas para sangramento trombocitopênico.[15] Transfusões de plaquetas não devem ser usadas rotineiramente em pacientes com trombocitopenia na ausência de sangramento, a menos que a contagem plaquetária seja <10,000/microlitro.[15] Evitar transfusões de plaquetas desnecessárias pode melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de resposta abaixo do ideal repetida à transfusão (refratariedade plaquetária).

Todos os hemoderivados de transfusão devem ser irradiados antes de serem usados em pacientes que são potenciais candidatos ao transplante alogênico de células-tronco (TACT).[15]

Terapia anti-infecção

Antibióticos são recomendados para infecções bacterianas e a profilaxia pode ser considerada ao iniciar o tratamento dos pacientes; consulte as orientações locais.[15]

Pacientes submetidos a TCT alogênico devem receber profilaxia antibiótica juntamente com esquemas imunossupressores pós-transplante, usados para controlar a doença do enxerto contra o hospedeiro.[15]

Transplante alogênico de células-tronco (TCT)

O TCT alogênico é a única terapia potencialmente curativa para a SMD.[68]

​O TCT alogênico é recomendado para pacientes com doença de alto risco, se elegíveis.[15] Pode ser considerado para pacientes selecionados com doença de baixo risco (por exemplo, risco intermediário de acordo com IPSS-R com citopenias graves; consulte Critérios).

Os pacientes devem ser avaliados em relação à possibilidade de um TACT e encaminhados para a avaliação para transplante o quanto antes possível após o diagnóstico.[12][15][68]​ Muitos pacientes não são elegíveis para o TCT alogênico devido à idade avançada, falta de um doador compatível (embora isso esteja se tornando menos comum com o uso do transplante haploidêntico), baixa capacidade funcional ou comorbidades.

Um doador irmão compatível, um doador não aparentado, um doador haploidêntico ou um doador de sangue de cordão umbilical pode ser usado para o TCT alogênico.[68]​ Esquemas padrão ou esquemas de condicionamento de intensidade reduzida podem ser considerados.[68]

Doença de baixo risco: assintomática

Doenças de baixo risco (por exemplo, risco muito baixo, baixo ou intermediário de acordo com o IPSS-R) estão associadas a um risco relativamente baixo de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA) ou morte.

O tratamento para doenças de baixo risco concentra-se em melhorar a qualidade de vida, reduzindo os sintomas, diminuindo a necessidade de transfusão e prevenindo complicações associadas às citopenias.

Os pacientes com doença de baixo risco que estiverem assintomáticos podem ser monitorados sem tratamento até que ocorram, ou provavelmente ocorram, sintomas, complicações com citopenias ou progressão da doença.[16]

Doença de menor risco: anemia sintomática

Para o tratamento de anemia sintomática em pacientes de baixo risco, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda estratificar os pacientes com base nos níveis de eritropoetina e no seguinte tipo/características da doença:[15]

  • SMD-5q, ou seja, SMD com del(5q), com ou sem outra anormalidade citogenética, exceto aquelas envolvendo o cromossomo 7

  • SMD-SF3B1, ou seja, MDS sem del(5q), com ou sem outras anormalidades citogenéticas, com sideroblastos em anel ≥15% (ou ≥5% com uma mutação SF3B1)

  • SMD sem del(5q), com ou sem outras anormalidades citogenéticas, com sideroblastos em anel <15% (ou <5% com uma mutação SF3B1). ConsulteClassificação.

SMD-5q com níveis de eritropoetina ≤500 UI/L

  • Lenalidomida (preferencial) ou um agente estimulador da eritropoese (AEE; por exemplo, alfaepoetina, alfadarbepoetina) é recomendado para o tratamento inicial da anemia sintomática em pacientes de baixo risco com SMD-5q e níveis de eritropoetina ≤500 UI/L.[15] Os pacientes que não apresentam resposta (ou seja, sem melhora na hemoglobina ou sem redução na necessidade de transfusão de eritrócitos) a um AEE prescrito como primeira linha podem ser considerados para a terapia com lenalidomida, se a contagem absoluta de neutrófilos for >500/microlitro e a contagem plaquetária for >50,000/microlitro.[15]

  • Se não houver resposta ao tratamento inicial com lenalidomida ou um AEE, recomenda-se um ensaio clínico ou tratamento com um agente hipometilante (azacitidina [preferencial]; decitabina; ou decitabina/cedazuridina).[15]

  • Caso não haja resposta ao (ou caso haja intolerância ao) tratamento com agente hipometilante, os pacientes podem ser tratados com ivosidenibe, caso tenham mutações em IDH1, ou ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico, caso não tenham mutações em IDH1.[15]

SMD-5q com níveis de eritropoetina >500 UI/L

  • A lenalidomida é recomendada para o tratamento inicial da anemia sintomática em pacientes de baixo risco com SMD-5q e níveis de eritropoetina >500 UI/L.[15] Os pacientes com níveis de eritropoetina >500 UI/L provavelmente não se beneficiarão do tratamento com AEEs.[69]

  • Se não houver resposta ao tratamento inicial, recomenda-se um ensaio clínico ou tratamento com um agente hipometilante.[15]

  • Caso não haja resposta ao (ou caso haja intolerância ao) tratamento com agente hipometilante, esses pacientes podem ser tratados com ivosidenibe, caso tenham mutações em IDH1, ou ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico, caso não tenham mutações em IDH1.[15]

SMD-SF3B1 com níveis de eritropoetina ≤500 UI/L

  • O luspatercepte é recomendado para tratamento inicial de anemia sintomática em pacientes de baixo risco com SMD-SF3B1 e níveis de eritropoetina ≤500 UI/L.[15][70]

  • Se não houver resposta ao tratamento inicial, recomenda-se imetelstat ou um AEE.[15] O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF; por exemplo, filgrastim) pode ser combinado com um AEE para tratar anemia. As evidências sugerem que G-CSF pode melhorar a taxa de resposta eritroide dos AEEs.[71]​ Um modelo de decisão validado foi desenvolvido para predizer respostas eritroides a AEEs associados ao G-CSF com base no nível de eritropoetina e no número de transfusões de eritrócitos prévias.[72]

  • Se não houver resposta ao tratamento com imetelstat ou AEEs (com ou sem G-CSF), os pacientes podem ser considerados para um ensaio clínico (se disponível e se forem elegíveis) ou tratamento com um agente hipometilante.[15]

  • Pacientes que não respondem (ou são intolerantes) ao tratamento com agentes hipometilantes podem ser tratados com ivosidenibe, se tiverem mutações em IDH1, ou considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico, se não tiverem mutações em IDH1.[15] Os pacientes que não apresentam resposta ao ivosidenibe podem ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico.[15]

SMD-SF3B1 com níveis de eritropoetina >500 UI/L

  • Luspatercepte ou imetelstat é recomendado para tratamento inicial de anemia sintomática em pacientes de baixo risco com SMD-SF3B1 e níveis de eritropoetina >500 UI/L.[15][70]

  • Lenalidomida pode ser considerada se não houver resposta ao tratamento inicial com luspatercept ou imetelstat.[15]

  • Se não houver resposta ao tratamento com lenalidomida, os pacientes devem ser considerados para um ensaio clínico ou tratamento com agente hipometilante.[15]

  • Pacientes que não respondem (ou são intolerantes) ao tratamento com agentes hipometilantes podem ser tratados com ivosidenibe, se tiverem mutações em IDH1, ou considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico, se não tiverem mutações em IDH1.[15] Os pacientes que não apresentam resposta a ivosidenibe podem ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico.[15]

SMD sem del(5q) com sideroblastos em anel <15% com níveis de eritropoetina ≤500 UI/L

  • Um AEE isolado ou luspatercept é recomendado para o tratamento inicial da anemia sintomática em pacientes de risco mais baixo, sem del(5q) e sideroblastos em anel <15% (ou <5% com uma mutação SF3B1) e níveis de eritropoetina ≤500 UI/L.[15][73]​ Pacientes que não apresentam resposta (ou seja, sem melhora na hemoglobina ou sem redução na necessidade de transfusão de eritrócitos) a um AEE prescrito como primeira linha podem ser considerados para a terapia com luspatercept.[15]

  • G-CSF ou lenalidomida podem ser combinados com um AEE se não houver resposta ao tratamento inicial com um AEE isolado ou luspatercept.[15][71][72]​ Imetelstat ou lenalidomida isolada também pode ser considerada se não houver resposta ao tratamento inicial nesses pacientes.

  • Pacientes que não apresentam resposta ao tratamento com um AEE (com ou sem G-CSF ou lenalidomida) ou imetelstat podem ser considerados para um ensaio clínico ou tratamento com um agente hipometilante.[15]

  • Caso não haja resposta ao (ou caso haja intolerância ao) tratamento com agente hipometilante, os pacientes podem ser tratados com ivosidenibe, caso tenham mutações em IDH1, ou ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico, caso não tenham mutações em IDH1.[15] Os pacientes que não apresentam resposta a ivosidenibe podem ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico.[15]

SMD sem del(5q) com sideroblastos em anel <15% com níveis de eritropoetina >500 UI/L

  • Os pacientes com SMD sem del(5q) e sideroblastos em anel <15% (ou <5% com uma mutação SF3B1) e níveis de eritropoetina >500 UI/L devem ser avaliados em relação à adequação para terapia imunossupressora (TI). Os pacientes com maior probabilidade de apresentar resposta à TI (por exemplo, aqueles com medula óssea hipocelular) podem ser tratados com TI que compreende globulina antitimocítica (GAT) com ou sem ciclosporina.[15][74]​ Eltrombopague pode ser combinado com TI. Um corticosteroide deve ser administrado em conjunto com a GAT para prevenir a doença do soro.

  • A TI pode ser eficaz em pacientes ≤60 anos de idade, com ≤5% blastos na medula óssea, ou naqueles que apresentam as seguintes características: positividade para HLA-DR15; clone de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN); ou clone de células T com mutação em STAT-3. No entanto, as evidências são mistas.[74][75][76][77][78]​​

  • Pacientes que provavelmente não responderão à TI, ou que não apresentam resposta ao tratamento inicial com TI, podem ser considerados para um ensaio clínico, ou tratamento com agente hipometilante ou imetelstat.[15][74] Lenalidomida também pode ser considerada se a contagem absoluta de neutrófilos for >500/microlitro e a contagem plaquetária for >50,000/microlitro.[15]

  • Caso não haja resposta ao (ou caso haja intolerância ao) tratamento com agente hipometilante, imetelstat ou lenalidomida, os pacientes podem ser tratados com ivosidenibe caso tenham mutações em IDH1, ou considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico caso não tenham mutações em IDH1.[15]

Doença de baixo risco: trombocitopenia ou neutropenia clinicamente relevante (sem anemia sintomática)

Um ensaio clínico ou um agente hipometilante é recomendado para o tratamento inicial de pacientes com doença de baixo risco que apresentam trombocitopenia ou neutropenia clinicamente relevante (sem anemia sintomática).[15]

Os pacientes com maior probabilidade de apresentar resposta à TI (por exemplo, aqueles com medula óssea hipocelular) podem ser considerados para o tratamento inicial com GAT associada a ciclosporina (com ou sem eltrombopague).[15][74] Eltrombopague isolado pode ser considerado para o tratamento de trombocitopenia grave ou que causa risco de vida em pacientes de baixo risco.[15]

Um agente hipometilante (caso não tenha sido usado previamente) ou ivosidenibe (caso os pacientes tenham mutações em IDH1) pode ser considerado se houver evolução da doença ou ausência de resposta ao tratamento inicial para trombocitopenia ou neutropenia clinicamente relevante em pacientes de baixo risco.[15] Romiplostim pode ser considerado para o tratamento de trombocitopenia grave ou refratária.[15][79]​ Os pacientes que não apresentam mutações em IDH1 devem ser considerados para um ensaio clínico ou TCT alogênico.[15]

Doença de alto risco

Os pacientes com doença de alto risco (por exemplo, risco intermediário, alto ou muito alto, de acordo com o IPSS-R) apresentam prognóstico desfavorável (risco relativamente elevado de evolução para LMA ou morte).[12][15]

O tratamento da doença de alto risco se concentra em protelar a evolução e prolongar a sobrevida, reduzindo os sintomas e complicações e melhorando a qualidade de vida.

Os pacientes de alto risco devem ser encaminhados imediatamente para uma avaliação para TCT alogênico.[12][80][81]​ Os pacientes devem ser incentivados a se inscreverem em um ensaio clínico (se disponível e elegíveis), principalmente se apresentarem marcadores de prognóstico desfavorável (por exemplo, mutações em TP53).

Doença de alto risco: candidato a transplante

Os pacientes de alto risco podem ser submetidos imediatamente ao TCT alogênico, se adequado (por exemplo, com base na idade, capacidade funcional, comorbidades, preferências do paciente e disponibilidade de doador).[12][15]

A citorredução pré-transplante usando quimioterapia ou agente hipometilante é recomendada para reduzir blastos na medula óssea para <5% dos pacientes com alta carga tumoral.[12][15][53]

Ivosidenibe pode ser usado para a citorredução se não houver resposta à quimioterapia ou ao agente hipometilante, e o paciente apresentar mutações em​ IDH1.[15] A citorredução pode reduzir o risco de recidiva pós-transplante. No entanto, isso ainda não foi confirmado por ensaios clínicos prospectivos.

Doença de alto risco: não candidato a transplante

Pacientes de alto risco que não podem ser submetidos a TCT alogênico podem ser considerados para um ensaio clínico ou tratamento inicial com agente hipometilante.[12][15][82]​ A azacitidina melhora a sobrevida global em pacientes de alto risco, em comparação com cuidados de suporte e quimioterapia.[83]​ Um benefício de sobrevida com a decitabina não foi comprovado em ensaios clínicos de fase 3, mas um estudo de registro realizado nos EUA sugeriu sobrevida similar à azacitidina.[84]

A decitabina/cedazuridina oral pode ser usada em vez da decitabina intravenosa, com base na preferência do paciente e na conveniência. Em pacientes com doença de alto risco, o tratamento com agente hipometilante deve continuar até que o paciente deixe de apresentar resposta ou o tratamento se torne intolerável.

Os pacientes que não apresentam resposta ao tratamento inicial com um agente hipometilante podem ser tratados com ivosidenibe se tiverem mutações em​IDH1, ou considerados para um ensaio clínico se não tiverem mutações em​ IDH1.[15]

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