Abordagem
Como mulheres com endometriose podem apresentar uma infinidade de queixas, a terapia deve ser individualizada.[4] A suspeita clínica deve orientar a terapia na ausência de achados positivos nos exames solicitados durante a fase de avaliação. O diagnóstico cirúrgico não é necessário antes do início da terapia empírica. O principal objetivo do manejo deve ser o de proporcionar um atendimento seguro e eficaz, minimizando os possíveis riscos e abordando as preocupações das mulheres, como a dor ou a fertilidade. Deve-se realizar uma abordagem multidisciplinar, pois a lista de diagnósticos diferenciais é considerável e, geralmente, uma intervenção única não proporciona uma terapia eficaz em longo prazo.
Os esquemas de tratamento descritos aqui nem sempre proporcionam alívio definitivo da dor. O tratamento deve se concentrar na redução do risco de recorrência dos sintomas que podem ocorrer dentro de alguns meses após a conclusão das opções clínicas ou cirúrgicas.[54][55]
Tratamento clínico
Para mulheres sem confirmação de endometrioma ovariano ou sem suspeita de doença grave ou profunda, os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e contraceptivos hormonais (pílulas contraceptivas orais combinadas [PCOs] e progestogênios) são geralmente considerados agentes de primeira linha.[1] No entanto, há um crescente debate sobre o uso das PCOs como terapia de primeira linha por causa da preocupação com os efeitos colaterais estrogênicos e a progressão da doença em estágio mais avançado. Os AINEs antagonizam a dor mediada pelas prostaglandinas e os medicamentos derivados de hormônios esteroides suprimem o crescimento e a atividade dos implantes endometriais ectópicos e induzem amenorreia através do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. [
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Parece haver um feedback positivo entre a síntese de PG, a atividade da aromatase e a produção de estrogênio, mediada pela atividade alta e anormal da COX-2 no caso de endometriose.[56] Os implantes superficiais e frequentemente atípicos (observados mais comumente em adolescentes) são produtores ativos de PG. Uma vez que a endometriose é uma afecção inflamatória crônica, os AINEs podem melhorar os sintomas da dor e a inflamação associada à PG, interrompendo as vias de sinalização mediadas por receptores. Em ensaios clínicos, os AINEs tratam eficazmente a dismenorreia primária e fornecem analgesia adequada, mas seu uso permanece inconclusivo para a dor associada à endometriose.[57][58] Os AINEs podem ser usados isoladamente ou combinados com outras terapias medicamentosas. No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda o paracetamol (isolado ou em combinação com um AINE) como analgésico alternativo de primeira linha para as mulheres com dor relacionada a endometriose.[35]
A maioria das opções hormonais parece ser igualmente eficaz no tratamento da dor associada à endometriose.[59][60][61][62][63][64] O uso geralmente é limitado pela falta de uma resposta, efeitos colaterais incômodos ou implicações contraceptivas para aquelas que desejam engravidar.
As PCOs são comumente usadas para controle do ciclo e supressão da ovulação. Se a dor estiver estritamente relacionada ao ciclo menstrual, o uso contínuo da PCO poderá ser recomendado já que as mulheres poderão tornar-se amenorreicas e ter menos dor cíclica.[65] As mulheres devem ser informadas de que a ocorrência irregular de manchas é comum com o uso contínuo. Os efeitos colaterais são geralmente leves e por um período limitado. Eventos adversos cardiovasculares com risco de vida estão mais propensos a ocorrer em mulheres com mais de 35 anos de idade, fumantes compulsivas, portadoras de trombofilia adquirida/hereditária ou que tenham sofrido um evento cardiovascular anterior. Portanto, as PCOs não são recomendadas para essas mulheres. Alguns estudos indicam uma redução na recidiva anatômica e na frequência e intensidade da recorrência de dismenorreia com o uso de PCOs pós-operatórias.[66][67][68] Os ensaios clínicos não têm controles adequados, razão pela qual a decisão de prescrever PCOs é baseada em diretrizes comuns da prática em vez de evidências científicas.[59]
As PCOs podem ser prescrita de maneira cíclica ou contínua. Embora um cronograma contínuo sem intervalo da pílula possa levar a taxas reduzidas de dismenorreia e recorrência de endometrioma pós-operatória, os efeitos colaterais são mais comuns.[69][70]
Ficou comprovado que os progestogênios (por exemplo, medroxiprogesterona, levonorgestrel e dienogeste) e as antiprogestinas são igualmente eficazes em comparação a outras terapias hormonais, com vários graus de tolerabilidade.[60][71] [
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Em consequência disso, há um crescente debate de que as terapias à base somente de progestinas sejam consideradas agentes de primeira linha daqui em diante.[6][72] O DIU de levonorgestrel é uma modalidade de tratamento eficaz para uso em longo prazo, com melhora observada no estadiamento e na dor pélvica em 6 a 12 meses de acompanhamento.[61][73] Pode ser usado em casos de doença avançada.[61][74] Da mesma forma, há evidências crescentes de que o implante subdérmico liberador de etonogestrel melhora os sintomas de dor relacionados à endometriose e a qualidade de vida.[75] Dienogeste é uma progestina oral aprovada para o tratamento da endometriose na Europa, Canadá e Japão, entre outros países. Ficou comprovado que reduz as lesões endometrióticas e oferece alívio sintomático equivalente aos agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (leuprorrelina), ao mesmo tempo em que melhora várias medidas de qualidade de vida.[76] Não está disponível atualmente nos EUA e em alguns outros países, exceto em combinação com valerato de estradiol. No entanto, às vezes essa combinação é usada off-label para endometriose. Alguns progestogênios podem diminuir a densidade mineral óssea (DMO), sobretudo com o uso prolongado. Esse efeito pode ser mais acentuado em adolescentes, quando a taxa de mineralização óssea atinge a intensidade máxima. A forma subcutânea de acetato de medroxiprogesterona e DIU com levonorgestrel podem reduzir esse risco.[54][74] Outros efeitos colaterais não desejados são o ganho de peso, sangramento uterino irregular e alterações de humor.No Reino Unido, o NICE recomenda que a paciente seja encaminhada (caso ainda não tenha sido) a um serviço de ginecologia para investigações adicionais e tratamento, se o tratamento farmacológico inicial (por exemplo, AINEs, paracetamol e contraceptivos hormonais de primeira linha) não for efetivo, não for tolerado ou for contraindicado.[35]
Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), que incluem agonistas e antagonistas, são geralmente oferecidos se os tratamentos de primeira linha forem ineficazes, seja isoladamente ou como adjuvantes à cirurgia para endometriose profunda.[1][30][35][77][78][79][Evidência B][Evidência C] Alguns médicos administram esses agentes como terapia de primeira linha.
O elagolix é um antagonista do GnRH oral não peptídeo que produz supressão da atividade ovariana de maneira dose-dependente.[77] Nos EUA, ele é licenciado para o tratamento da dor moderada a grave relacionada à endometriose. Dois ensaios de fase 3 controlados por placebo de 6 meses de duração relataram reduções importantes na dismenorreia e na dor pélvica de natureza não menstrual entre as mulheres com dor associada à endometriose que foram randomizadas para o elagolix.[78] Os efeitos colaterais hipoestrogênicos foram similares aos dos agonistas de GnRH injetáveis e incluíram fogacho, aumento dos lipídios séricos e redução da densidade mineral óssea.[78] A duração máxima recomendada do uso de elagolix é 6 a 24 meses (dependendo da dose) para reduzir a extensão da perda óssea.
O relugolix, outro antagonista de GnRH, está disponível em combinação com estradiol e noretisterona, os quais se acredita reduzirem os efeitos adversos hipoestrogênicos.[79] Nos EUA, ele é licenciado para o tratamento de dor moderada a grave relacionada à endometriose. Em dois estudos de fase 3 com duração de 6 meses, um número significativamente maior de mulheres que receberam a terapia combinada de relugolix apresentaram melhoras na dismenorreia e na dor pélvica de natureza não menstrual, em comparação com aquelas que receberam placebo.[79] A perda percentual média dos quadrados mínimos na coluna lombar e na densidade mineral óssea total do quadril foi inferior a 1% após 24 semanas. Cefaleia, nasofaringite e fogachos foram os efeitos adversos mais comuns.[79] A duração máxima recomendada do tratamento para a terapia combinada com relugolix é de 24 meses devido ao risco de perda óssea continuada.
Os agonistas do GnRH induzem um profundo estado hipoestrogênico, e podem ser administrados por até 12 meses.[1] Aproximadamente 85% das mulheres com endometriose confirmada terão uma redução significativa nas queixas de dores.[81] O uso empírico em mulheres com dor pélvica crônica pode também ser considerado, independentemente do diagnóstico.[82] O NICE recomenda que o tratamento pré-operatório de 3 meses com agonistas do GnRH deve ser considerado como adjuvante à cirurgia para a endometriose profunda que envolver intestino, bexiga ou ureter.[35] A terapia hormonal "add-back" é indicada para reduzir os sintomas da menopausa e o impacto sobre a densidade mineral óssea (DMO) e deve ser oferecida no início do tratamento com agonistas do GnRH.[1][63][83][84] As formas não hormonais de terapia "add-back" para aliviar os sintomas vasomotores incluem os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina e vários remédios fitoterápicos. Os agonistas do GnRH não têm alguns dos efeitos colaterais incômodos dos progestogênios e androgênios e podem ser recomendados antes de se iniciarem outras terapias hormonais, mas podem não ser bem tolerados. Por causa dos efeitos sobre a DMO, os agonistas do GnRH podem não ser a escolha ideal nas adolescentes. Os resultados de um estudo sugerem que os agonistas do GnRH têm uma eficácia semelhante à das PCOs contínuas no tratamento da dor associada à endometriose.[85]
Ficou comprovado que o danazol (um androgênio sintético) tem um benefício subjetivo e objetivo, mas seu uso é limitado devido aos efeitos adversos, que incluem escurecimento do pelo facial, acne, pele oleosa, engrossamento da voz e queda de cabelo de padrão masculino.[62][86] Além disso, relatos relacionaram o danazol ao câncer de ovário.[87]
Não há evidências suficientes que deem suporte ao uso de pentoxifilina em relação ao controle da dor e fertilidade em mulheres com endometriose.[88]
Manejo cirúrgico com preservação do potencial de fertilidade
O manejo cirúrgico é geralmente indicado para dor refratária ao tratamento clínico, doença avançada, endometriomas e subfertilidade associada. Também pode ser usado para confirmar a endometriose antes de iniciar a terapia medicamentosa; no entanto, o diagnóstico cirúrgico não é necessário para iniciar a terapia medicamentosa. Vários estudos estabeleceram uma clara relação entre a intervenção cirúrgica e a redução da dor em mulheres com endometriose.
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Exatamente em que momento oferecer a cirurgia é discutível, e a opinião varia entre os especialistas. Geralmente ele é determinado pelo médico e pela mulher de maneira individualizada. Os sintomas, preferências e prioridades da paciente em relação à dor e à fertilidade são elementos que devem ser considerados.[35] Os efeitos colaterais da terapia hormonal podem influenciar a decisão (por exemplo, nas adolescentes pode não ser ideal iniciar a terapia com agonista do GnRH ou progestogênio devido ao impacto potencial sobre a DMO em um ponto tão crítico para o desenvolvimento). O objetivo principal é minimizar o número de cirurgias para a endometriose. Portanto, o tratamento clínico empírico é recomendado antes do tratamento cirúrgico. Se as mulheres forem refratárias aos agentes de primeira linha, a cirurgia poderá ser considerada por causa da maior probabilidade de se encontrar a doença verdadeira. Nas mulheres com suspeita de endometriose profunda ou doença avançada grave com base nos sintomas e achados clínicos, a cirurgia pode ser considerada antes da terapia medicamentosa.[89]
Os endometriomas ovarianos não se resolvem em resposta à supressão hormonal e, se sintomáticos, devem ser tratados cirurgicamente. Não há evidências suficientes para determinar se a supressão hormonal, antes ou após a cirurgia para endometriomas, está associada a algum benefício significativo em comparação com a cirurgia isolada.[90][91] Entretanto, pode haver algum benefício de uma terapia hormonal prolongada, pois foram relatadas taxas menores de recorrência de dismenorreia e endometrioma com o tratamento continuado com PCOs (comparado ao uso cíclico) e a monoterapia com progestina após a ressecção do endometrioma.[69][90][92]
A destruição laparoscopicamente direcionada de implantes e o restabelecimento da anatomia pélvica reduz de modo significativo a dor na maioria das mulheres, apesar da recorrência da doença e da dor não serem incomuns.[93][94]
Embora os achados laparoscópicos nem sempre se correlacionem com o grau dos sintomas, a dor parece se correlacionar bem com a profundidade da invasão peritoneal.[95] A terapia ablativa com eletrocirurgia ou laser proporciona alívio eficaz (por, pelo menos, 6 meses) em mulheres com doença de grau mínimo a moderado.[93] A excisão radical das áreas afetadas com o restabelecimento da anatomia normal é o método preferido para tratamento de mulheres sintomáticas com a doença peritoneal profunda.[95][96]
A melhora da dor pode durar até 5 anos após a cirurgia, mas o risco de reintervenção chega a quase 50% em mulheres com doença de grau moderado a grave.[97] Medidas cirúrgicas menos agressivas e idade mais jovem são preditivas de recorrência.[94][98] Por essa razão, a supressão hormonal prolongada é recomendada após a cirurgia para endometriose.[6][99]
Pode-se considerar uma apendicectomia em mulheres submetidas à cirurgia laparoscópica com suspeita de endometriose, caso haja queixa de dor do lado direito e apêndice de aparência anormal. Até 50% dos espécimes do apêndice apresentarão patologia anormal, mas o efeito sobre a dor e os desfechos adversos futuros são difíceis de avaliar.[100]
A ressecção colorretal pode ser considerada em mulheres com doença intestinal e queixas relacionadas, embora esse procedimento continue sendo controverso. Uma série com tamanho moderado demonstrou uma redução significativa nos escores de dor e melhora nas avaliações de qualidade de vida; no entanto, ocorreram complicações graves, como a formação de fístula retovaginal (aproximadamente 10%).[101] Uma metanálise revelou que a excisão discoide foi menos associada à estenose intestinal pós-operatória, em comparação com a ressecção segmentar.[102] A raspagem retal pode ser considerada para as mulheres com endometriose que infiltra o reto e está associada a menos complicações pós-operatórias do que a excisão discoide ou a ressecção segmentar.[102][103][104] A ressecção segmentar ou excisão discoide pode ser realizada por laparoscopia ou laparotomia, preservando o útero e os anexos nas mulheres que desejam ter filhos.
O benefício da cirurgia deve compensar os riscos cirúrgicos inerentes, como perfuração intestinal e lesão ureteral associadas às aderências e à anatomia distorcida.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagem laparoscópica de endometrioma ovarianoDo acervo de Dr. Jonathon Solnik; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: imagem laparoscópica de nódulo endometrióticoDo acervo de Dr. Jonathon Solnik; usado com permissão [Citation ends].
Manejo cirúrgico se a fertilidade não for desejada
As opções cirúrgicas definitivas para mulheres sintomáticas que têm dor persistente apesar das medidas conservadoras, e que não desejam mais ter filhos, incluem a histerectomia com ou sem anexectomia. Para uma melhor chance de cura, devem ser oferecidas histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral e excisão da doença peritoneal visível, com foco na excisão de lesões infiltrativas profundas.[105] O princípio se baseia na remoção de partes comuns da implantação juntamente com a fonte primária de produção de estrogênio endógeno. No entanto, há pouca distinção na literatura que possa confirmar se essa modalidade de tratamento é eficaz especificamente para a dor cíclica.[106] Apesar das mulheres com endometriose poderem desenvolver dor não cíclica, uma avaliação de dor abrangente deve ser realizada antes de oferecer histerectomia para minimizar o risco de uma cirurgia malsucedida. A reposição estrogênica é geralmente garantida para reduzir os sintomas vasomotores e o risco de perda óssea, principalmente em mulheres na pré-menopausa e menopausadas sintomáticas. Os riscos (por exemplo, aumento do risco de câncer de mama, trombose venosa e acidente vascular cerebral [AVC] em mulheres menopausadas) em comparação aos benefícios da terapia de reposição hormonal devem ser discutidos com a mulher antes de iniciar o tratamento.
Endometriose e subfertilidade
A subfertilidade relacionada à endometriose deve ser tratada por uma equipe multidisciplinar com a contribuição de um especialista em fertilidade.[35] A subfertilidade associada à endometriose pode ser tratada com intervenção clínica (hiperestimulação ovariana controlada), fertilização in vitro (FIV) ou ablação cirúrgica dos implantes endometriais. Uma revisão Cochrane demonstrou falta de evidências que respaldem a supressão da ovulação em mulheres subférteis com endometriose antes de tentarem engravidar naturalmente.[86] Além disso, no Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) não recomenda o uso do tratamento hormonal (isolado ou combinado com o tratamento cirúrgico) para as pacientes com endometriose que estiverem tentando engravidar.[35] Foram encontradas evidências mistas sobre a combinação de tratamento hormonal com cirurgia melhorar as taxas de gravidez, e algumas evidências não mostram diferenças.[35] No entanto, há cada vez mais evidências de que agonistas do GnRH ou a terapia à base somente de progestina, antes da FIV, pode melhorar os desfechos de fertilidade.[107]
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O papel da cirurgia é controverso, pois tecnologias de reprodução avançadas tratam com sucesso a infertilidade, apesar da maioria das considerações sobre o estado patológico. No entanto, se a mulher for sintomática, a cirurgia deverá ser oferecida independente da idade. Para as mulheres com ou sem doença grave nas quais a FIV falhou, talvez a cirurgia seja indicada e os implantes endometriais devem ser tratados de forma adequada, se forem observados.
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Uma metanálise de dados de estudos de coorte revelou que mulheres que fizeram cirurgia para endometriose infiltrativa profunda antes da fertilização in vitro tiveram 2.2 vezes mais chances de ter um nascimento vivo, em comparação com mulheres não operadas com endometriose infiltrativa profunda submetidas a FIV.[108]
A hiperestimulação ovariana controlada pode ser realizada nessas mulheres com medicamentos para indução de ovulação, inclusive um modulador seletivo de receptor estrogênico (por exemplo, o clomifeno), um inibidor da aromatase (por exemplo, o letrozol), gonadotrofinas altamente purificadas (também conhecidas como menotrofinas), ou o hormônio folículo-estimulante recombinante.
Embora não exista um consenso entre os especialistas, houve uma mudança recente de paradigma para aquelas mulheres com subfertilidade e endometriose. Muitos concordam que a FIV pode ser uma opção mais viável para mulheres com idade mais avançada e para aquelas com múltiplos fatores que contribuem para a subfertilidade (como a endometriose), quando comparada com a cirurgia. Embora a FIV seja cara, pode ser a opção mais viável para as mulheres com endometriose avançada e subfertilidade; no entanto, não há grandes estudos clínicos randomizados e validados. O tratamento de subfertilidade em caso de endometriose avançada é controverso, mas continua sendo uma opção viável para as mulheres com a doença avançada que são sintomáticas ou que não tiveram sucesso em ciclos de FIV anteriores.[109]
A cirurgia laparoscópica como tratamento único de mulheres com endometriose mínima a leve pode melhorar a subfertilidade, mas esta continua sendo uma área de controvérsia que requer mais pesquisas.[110] A repetição da cirurgia para endometriose recorrente pode ter menos impacto sobre a taxa de concepção pós-operatória em comparação àquela obtida após a cirurgia primária.[111] No entanto, ao aconselhar as mulheres com endometriose de estágio III/IV (endometriomas), a decisão de prosseguir com o manejo cirúrgico conservador deve se basear na sintomatologia. Caso haja dor ou efeito de massa decorrente do endometrioma, é necessário realizar uma excisão cirúrgica. No entanto, se o endometrioma for um achado incidental, e a preocupação principal for a fertilidade, o tratamento pode começar com reprodução assistida. A excisão da parede do cisto é mais eficaz na redução da dor e prevenção de recorrência do cisto em comparação à drenagem e à ablação da parede do cisto.[112] No entanto, as diretrizes do NICE recomendam que alguma dessas técnicas sejam oferecidas para os endometriomas nas pacientes que desejarem priorizar a fertilidade, levando-se em consideração o potencial impacto sobre a reserva ovariana da paciente (orientando que a drenagem laparoscópica e a ablação podem preservar a reserva ovariana mais do que a cistectomia). Observe que não houve evidências de uma diferença importante nas taxas de gravidez entre as duas técnicas para endometriomas maiores que 3 cm.[35]
O risco de insuficiência ovariana (diminuição do número de folículos primordiais) após a excisão de endometriomas é de aproximadamente 2.4%.[94] Mulheres subférteis com endometrioma podem mostrar uma diminuição da resposta à estimulação de gonadotrofinas, mas as taxas de sucesso da FIV correspondem àquelas de quem adiou a cirurgia.[113][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagem laparoscópica de endometrioma ovarianoDo acervo de Dr. Jonathon Solnik; usado com permissão [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: imagem laparoscópica de nódulo endometrióticoDo acervo de Dr. Jonathon Solnik; usado com permissão [Citation ends].
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