Etiologia

Uma dose letal de um antidepressivo tricíclico (ADT) muitas vezes está contida em um suprimento mensal típico, com a dosagem para 2 semanas suficiente para provocar toxicidade considerável. A toxicidade grave é rara com doses inferiores a 20 mg/kg. No entanto, em virtude de variações no metabolismo, na ligação proteica e na absorção, é difícil predizer o risco clínico com base em uma dose específica.[11]

O uso dos ADTs diminuiu devido à disponibilidade dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), mas eles continuam a ser responsáveis pela maioria das mortes atribuídas à superdosagem de antidepressivos a cada ano.[8] A superdosagem de amitriptilina e dosulepina parece ser particularmente tóxica. A dosulepina foi associada a aumento do risco de convulsões e arritmias.[2][3]

Com os ISRSs, é necessária a ingestão de uma dose 30 vezes maior que a dose normal para causar sintomas como fadiga, tremores, náuseas e vômitos. Ao ultrapassar 75 vezes a dose normal, podem ocorrer efeitos graves, incluindo convulsões, alterações tóxicas no ECG e redução do nível de consciência. A maioria das mortes ocorre quando esses medicamentos são tomados em combinação com outras drogas ou bebidas alcoólicas, pois a toxicidade assim aumenta.[12]

As características da toxicidade serotoninérgica também podem ocorrer se o paciente tiver ingerido outras substâncias que aumentem o efeito da serotonina, ou se ele estiver tomando uma dessas substâncias terapeuticamente. Elas incluem os ISRSs, a venlafaxina, os inibidores da monoaminoxidase, anfetaminas, cocaína, MDMA (ecstasy), linezolida, tramadol ou triptanos. As características clínicas da síndrome serotoninérgica incluem hiperpirexia, comprometimento do nível de consciência ou agitação, aumento do tônus muscular e clônus.[13] Ela é frequentemente associada a um nível elevado de creatina quinase.

Fisiopatologia

Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) são rapidamente absorvidos, altamente ligados às proteínas e com alta lipossolubilidade. Dessa forma, são rapidamente distribuídos nos tecidos. As concentrações teciduais no cérebro e no miocárdio são muito maiores que as concentrações sanguíneas. Os principais efeitos farmacológicos incluem:[14]

  • Efeitos anticolinérgicos em receptores muscarínicos

  • Antagonismo do receptor adrenérgico alfa-1

  • Rápido bloqueio dos canais de sódio

  • Inibição da recaptação pré-sináptica de noradrenalina, serotonina e dopamina

  • Antagonismo competitivo dos receptores histaminérgicos H1 e H2

A natureza letal de uma superdosagem de ADT resulta da toxicidade a múltiplos sistemas por meio de mecanismos variados que causam disritmias, hipotensão e convulsões. Como antagonistas muscarínicos, os ADTs causam taquicardia. No miocárdio, os ADTs agem como bloqueadores rápidos dos canais de sódio, resultando no prolongamento do tempo de condução atrioventricular (AV) e com alargamento dos complexos QRS no eletrocardiograma (ECG), prolongamento do QT e risco de arritmias.

Os ADTs diminuem a resistência vascular periférica por meio de seu potente efeito antagonista do receptor alfa-1, e causam uma profunda e muitas vezes refratária hipotensão. A contratilidade miocárdica prejudicada, causada pela diminuição do fluxo de sódio para as células do miocárdio, contribui para hipotensão e para a diminuição do débito cardíaco. Acidose, causada por convulsões, agrava a toxicidade cardíaca. Quando aliado a uma taquicardia de complexo largo, rapidamente ocorre colapso cardiovascular na ausência de medidas de suporte. A hipotensão arterial refratária é a principal causa de morte intra-hospitalar por superdosagem de ADT.

No sistema nervoso central, a superdosagem de ADT provoca delirium, letargia, convulsões e coma. Alterações do estado mental são mais provavelmente causadas por efeitos antimuscarínicos. As convulsões ocorrem por múltiplos fatores. Assim como no miocárdio, os ADTs agem como rápidos bloqueadores dos canais de sódio no sistema nervoso central. Uma causa adicional das convulsões resulta do antagonismo direto dos receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Classificação

Geração de antidepressivo tricíclico (ADT)

Em comparação com os ADTs de primeira geração, os ADTs de segunda geração inibem mais seletivamente a recaptação pré-sináptica de serotonina e dopamina.

Os ADTs de primeira geração são aminas terciárias e incluem:

  • Amitriptilina

  • Clomipramina

  • Doxepina

  • Dosulepina

  • Imipramina

  • Trimipramina.

Os ADTs de segunda geração são aminas secundárias e incluem:

  • Desipramina

  • Nortriptilina

  • Protriptilina.

Antidepressivos tetracíclicos são estruturas químicas de quatro anéis e incluem:

  • Amoxapina

  • Maprotilina.

A superdosagem de amitriptilina e dosulepina parece ser particularmente tóxica. A dosulepina foi associada a aumento do risco de convulsões e arritmias.[2][3]

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