Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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LMA recém-diagnosticada: apto para quimioterapia intensiva

1ª linha – terapia de indução intensiva

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LMA recém-diagnosticada: apto para quimioterapia intensiva
1ª linha – 

terapia de indução intensiva

A terapia de indução é a primeira fase do tratamento. O objetivo da indução é alcançar a remissão completa com doença residual mínima (DRM) mensurável baixa ou indetectável. Consulte Critérios.

Os pacientes que estiverem aptos e forem capazes de tolerar a terapia intensiva devem ser submetidos à terapia de indução com esquemas quimioterápicos com doses intensivas.[24][39][61][62]

O esquema de indução intensiva padrão é citarabina por 7 dias associada a uma antraciclina (por exemplo, daunorrubicina, idarrubicina) por 3 dias (ou seja, esquema padrão 7+3).[24][39][61] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Esquemas alternativos de indução intensiva incluem: citarabina por 7 dias associada a mitoxantrona por 3 dias; fludarabina associada a citarabina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e idarrubicina (FLAG-IDA; usar com cautela em pacientes com idade >60 anos); e daunorrubicina/citarabina lipossomal (também conhecida como CPX-351; uma combinação de dose fixa encapsulada em lipossomas de citarabina associada a daunorrubicina) para pacientes com LMA relacionada à terapia (LMAt) ou LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-ARM), particularmente aqueles com idade >60 anos.[24][39][61]

Recomenda-se um ou dois ciclos da terapia de indução.[61]

A taxa de remissão completa com quimioterapia de indução padrão é de 70% a 80% em pacientes <60 anos de idade.[63][64][65][66]​​​ Em pacientes ≥60 anos de idade, a taxa de remissão completa é menor (60% a 70%).[67][68]​​​ No entanto, a taxa de remissão completa varia significativamente dependendo da biologia da doença.

Os pacientes que não alcançam a remissão completa após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária.

O objetivo do tratamento em longo prazo é aumentar a sobrevida livre de doença e a sobrevida global, com o mínimo de efeitos adversos em longo prazo. Para pacientes mais jovens aptos tratados com quimioterapia intensiva, o objetivo geral é a cura da doença. Em pacientes idosos, o objetivo geralmente é alcançar uma remissão completa que prolongue a sobrevida e a qualidade de vida; a cura pode ser possível para um subgrupo de pacientes idosos aptos.

Os objetivos do tratamento devem ser discutidos com o paciente no contexto de sua doença e condicionamento físico, e isso deve informar a tomada de decisão e o planejamento do tratamento de acordo com a evolução do tratamento.

A inclusão em um protocolo clínico deve ser considerada para todos os pacientes, sempre que possível.

A avaliação da DRM deve ser realizada durante e após o tratamento para avaliar a resposta ao tratamento e informar o prognóstico e o planejamento do tratamento. A European LeukemiaNet publicou recomendações para avaliar a DRM (incluindo frequência e momento) na LMA.​​​​​​[24][72]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

--E--

daunorrubicina

ou

idarrubicina

Opções secundárias

citarabina

e

mitoxantrona

ou

fludarabina

e

citarabina

e

filgrastim

e

idarrubicina

ou

daunorrubicina/citarabina lipossomal

associado a – cuidados de suporte

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LMA recém-diagnosticada: apto para quimioterapia intensiva
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Pacientes com LMA que não são elegíveis ou recusam a quimioterapia padrão ou de baixa intensidade devem receber os melhores cuidados de suporte.[39][124]

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento. Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento com quimioterapia ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT.​Consulte Síndrome da lise tumoral.

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LMA, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[24][39]​ Recomenda-se que a contagem de leucócitos seja reduzida para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro). A leucaférese urgente pode ser considerada em pacientes com LMA (não incluindo LPA) que sejam sintomáticos e tenham uma contagem leucocitária muito alta.[39][117]​

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124] A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127]​ Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – gentuzumabe ozogamicina

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com LMA positiva para CD33
associado a – 

gentuzumabe ozogamicina

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LMA positiva para CD33 e doença de risco favorável ou intermediário podem ser tratados com gentuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal anti-CD33 conjugado com o agente citotóxico caliqueamicina) em combinação com quimioterapia de indução e consolidação.​[77][78]​​​[79][80]​​

Efeitos adversos importantes associados ao gentuzumabe ozogamicina incluem reações de hipersensibilidade, hepatotoxicidade (doença veno-oclusiva) e mielotoxicidade.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

gentuzumabe ozogamicina

associado a – midostaurina ou quizartinibe

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com LMA com mutação em FLT3
associado a – 

midostaurina ou quizartinibe

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LMA com mutação em FLT3 podem ser tratados com inibidores de tirosina quinase orais, midostaurina (para mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD) ou quizartinibe (apenas para mutação FLT3-ITD) em combinação com a quimioterapia de indução intensiva padrão e de consolidação.[81][82][83]

Nos EUA, o quizartinibe está disponível apenas através do programa restrito de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

midostaurina

ou

Quizartinibe

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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LMA recém-diagnosticada: apto para quimioterapia intensiva
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com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Uma punção lombar de rastreamento (em pacientes sem sinais e sintomas neurológicos) deve ser considerada na primeira remissão (antes da consolidação) em pacientes com alto risco de doença do SNC (por exemplo, aqueles com contagem leucocitária >40 × 10⁹/L [>40,000/microlitro], linhagem monocítica, leucemia aguda de fenótipo misto, doença extramedular ou mutações em FLT3).[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

LMA recém-diagnosticada: não apto para quimioterapia intensiva

1ª linha – terapia de baixa intensidade

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LMA recém-diagnosticada: não apto para quimioterapia intensiva
1ª linha – 

terapia de baixa intensidade

A terapia de baixa intensidade deve ser considerada para os pacientes recém-diagnosticados que não estiverem aptos para quimioterapia intensiva padrão (por exemplo, devido a idade, fragilidade, comorbidades).

As opções incluem: venetoclax; glasdegibe; ivosidenibe; enasidenibe; e gentuzumabe ozogamicina.

O venetoclax (um inibidor de BCL-2) foi aprovado para uso em combinação com um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) ou citarabina subcutânea em dose baixa (LDAraC) para pacientes com LMA recém-diagnosticada com 75 anos ou mais, ou que não forem adequados para quimioterapia de indução intensiva devido a comorbidades.[88][89][90][91][92]​ A síndrome da lise tumoral (SLT) foi relatada, de maneira incomum, em pacientes com LMA tratados com venetoclax.[93]

Glasdegibe (um inibidor da via Hedgehog) é aprovado para uso em combinação com LDAraC para pacientes com idade de 75 anos ou mais que não estão aptos para quimioterapia de indução padrão.[94][95][96]

O ivosidenibe (um inibidor de IDH1) é aprovado nos EUA para uso como monoterapia ou em combinação com azacitidina para pacientes com LMA com mutação em IDH1 recém-diagnosticada com 75 anos ou mais, ou que não estiverem aptos para quimioterapia de indução intensiva devido a comorbidades.[97][98]​ Na Europa, o ivosidenibe está aprovado para uso em combinação com azacitidina, mas não como monoterapia. A síndrome de diferenciação com risco de vida foi relatada em pacientes recebendo ivosidenibe.

O enasidenibe (um inibidor de IDH2) pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com azacitidina para pacientes com LMA com mutação em IDH2 recém-diagnosticada que não forem adequados para quimioterapia de indução intensiva.[99][100][101] O enasidenibe não está disponível na Europa.​ A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta sobre a síndrome de diferenciação associada ao enasidenibe.[102]​ A síndrome de diferenciação teria ocorrido tão logo quanto 10 dias e até 5 meses após o início do tratamento.

O gentuzumabe ozogamicina (agente único) pode ser usado nos pacientes com LMA positiva para CD33 que não forem adequados para a quimioterapia de indução padrão.[103]

Os pacientes devem continuar a terapia de baixa intensidade até a progressão da doença ou intolerância.

O transplante de células-tronco (TCT) pode ser uma opção em pacientes selecionados que respondem à terapia de baixa intensidade. Se elegível e um doador adequado estiver disponível, os pacientes devem ser submetidos a TCT alogênico (com condicionamento de intensidade reduzida) na primeira remissão.[39][61]​​​

Os pacientes com mutações em TP53 ou deleção do 17p geralmente não respondem à quimioterapia intensiva padrão, e o prognóstico é desfavorável.[104]​ Um ensaio clínico é recomendado para esses pacientes.[39]​ Se um ensaio clínico não estiver disponível, a terapia de baixa intensidade (por exemplo, venetoclax associado a decitabina) e o TCT alogênico (se elegível e um doador adequado estiver disponível) podem ser considerados.[92]

Os objetivos do tratamento devem ser discutidos com o paciente no contexto de sua doença e condicionamento físico, e isso deve informar a tomada de decisão e o planejamento do tratamento de acordo com a evolução do tratamento.

Em pacientes idosos, o objetivo do tratamento geralmente é alcançar a remissão completa que prolonga a sobrevida e a qualidade de vida.

A inclusão em um protocolo clínico deve ser considerada para todos os pacientes, sempre que possível.

A avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) deve ser realizada durante e após o tratamento para avaliar a resposta ao tratamento e informar o prognóstico e o planejamento do tratamento. A European LeukemiaNet publicou recomendações para avaliar a DRM (incluindo frequência e momento) na LMA.​​​​​​[24][72]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

venetoclax

--E--

decitabina

ou

azacitidina

ou

citarabina

ou

glasdegibe

e

citarabina

ou

Ivosidenibe

ou

Ivosidenibe

e

azacitidina

ou

enasidenibe

ou

enasidenibe

e

azacitidina

ou

gentuzumabe ozogamicina

associado a – cuidados de suporte

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LMA recém-diagnosticada: não apto para quimioterapia intensiva
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Pacientes com LMA que não são elegíveis ou recusam a quimioterapia padrão ou de baixa intensidade devem receber os melhores cuidados de suporte.[39][124]

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento. Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. A SLT associada ao venetoclax pode ocorrer 6 a 8 horas após a primeira dose em pacientes com LMA.[93]​ A avaliação do risco de SLT deve ser realizada antes da administração de venetoclax, e​ as orientações sobre profilaxia de SLT, monitoramento laboratorial, ajuste da dose e interações medicamentosas devem ser rigorosamente seguidas durante o tratamento com venetoclax.[39][93] Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LMA (por exemplo, ivosidenibe, enasidenibe) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126]​​ A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117]​ Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LMA, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[24][39]​ É recomendável que a contagem leucocitária diminua para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro), principalmente antes de se iniciar o tratamento com agentes hipometilantes e venetoclax.[24][39]​ A leucaférese urgente pode ser considerada nos pacientes com LMA (não incluindo a LPA) sintomáticos e com uma contagem leucocitária muito elevada.[39][117]​

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127]​ Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127] Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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LMA recém-diagnosticada: não apto para quimioterapia intensiva
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com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

leucemia promielocítica aguda (LPA) de não alto risco recém-diagnosticada

1ª linha – terapia de indução

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leucemia promielocítica aguda (LPA) de não alto risco recém-diagnosticada
1ª linha – 

terapia de indução

A LPA é um subtipo de LMA (caracterizada pela presença do gene de fusão PML::RARA) que requer tratamento urgente para prevenir a morte muito precoce causada por coagulopatia.[39][61][117]

O tratamento deve começar assim que houver suspeita de LPA (ou seja, antes da confirmação por testagem genética).

Os pacientes com LPA são tratados em três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção.

O tratamento é baseado no fato dos pacientes serem de não alto risco (definido como contagem leucocitária ≤10 × 10⁹/L [≤10,000/microlitro] na apresentação) ou de alto risco (definido como contagem leucocitária >10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro] na apresentação).[39][61][117]

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).[39]

Os esquemas de indução para LPA de não alto risco incluem:[39][117]

Ácido all-trans-retinoico (ATRA; também conhecido como tretinoína) associado a trióxido de arsênio (padrão de cuidados); ou

ATRA associado a idarrubicina ou gentuzumabe ozogamicina; considerado apenas se o trióxido de arsênio não estiver disponível ou for contraindicado.

A terapia de indução deve ser mantida até que a remissão completa seja alcançada, após o que a terapia de consolidação deve ser administrada.[117] A remissão completa após a terapia de indução baseada em ATRA é alcançada na maioria (>90%) dos pacientes.[118]

ATRA e trióxido de arsênio podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não tratada prontamente. O trióxido de arsênio também pode prolongar o intervalo QT e causar anormalidades eletrolíticas.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

tretinoína

e

trióxido de arsênio

Opções secundárias

tretinoína

e

idarrubicina

ou

tretinoína

e

gentuzumabe ozogamicina

associado a – cuidados de suporte

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leucemia promielocítica aguda (LPA) de não alto risco recém-diagnosticada
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes com LPA tratados com trióxido de arsênio). Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126]​ A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117] Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LPA, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[39][117]​​ A leucaférese não é recomendada para pacientes com LPA porque pode agravar a coagulopatia.[39][117]

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa. A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127]​ Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127] Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

leucemia promielocítica aguda (LPA) de alto risco recém-diagnosticada

1ª linha – terapia de indução

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leucemia promielocítica aguda (LPA) de alto risco recém-diagnosticada
1ª linha – 

terapia de indução

A LPA é um subtipo de LMA (caracterizada pela presença do gene de fusão PML::RARA) que requer tratamento urgente para prevenir a morte muito precoce causada por coagulopatia.[39][61][117]

O tratamento deve começar assim que houver suspeita de LPA (ou seja, antes da confirmação por testagem genética).

Os pacientes com LPA são tratados em três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção.

O tratamento é baseado no fato dos pacientes serem de não alto risco (definido como contagem leucocitária ≤10 × 10⁹/L [≤10,000/microlitro] na apresentação) ou de alto risco (definido como contagem leucocitária >10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro] na apresentação).[39][61][117]

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).[39]

Os esquemas de indução para a LPA de alto risco incluem:[39][117]

O ácido all-trans-retinoico (ATRA; também conhecido como tretinoína) associado a trióxido de arsênio e uma antraciclina (idarrubicina ou daunorrubicina); ou

ATRA associado a trióxido de arsênio e gentuzumabe ozogamicina (dose única); ou

ATRA associado a quimioterapia baseada em antraciclina (por exemplo, idarrubicina; ou daunorrubicina associada a citarabina).

A terapia de indução deve ser mantida até que a remissão completa seja alcançada, após o que a terapia de consolidação deve ser administrada.[117] A remissão completa após a terapia de indução baseada em ATRA é alcançada na maioria (>90%) dos pacientes.[118]​

ATRA e trióxido de arsênio podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não tratada prontamente. O trióxido de arsênio também pode prolongar o intervalo QT e causar anormalidades eletrolíticas.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

tretinoína

--E--

trióxido de arsênio

--E--

idarrubicina

ou

daunorrubicina

ou

tretinoína

e

trióxido de arsênio

e

gentuzumabe ozogamicina

Opções secundárias

tretinoína

e

idarrubicina

ou

tretinoína

e

daunorrubicina

e

citarabina

associado a – cuidados de suporte

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leucemia promielocítica aguda (LPA) de alto risco recém-diagnosticada
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes com LPA tratados com trióxido de arsênio). Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126]​ A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117]​ Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LPA, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[39][117]​ A leucaférese não é recomendada para pacientes com LPA porque pode agravar a coagulopatia.[39][117]​

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa. A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127]​ Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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AGUDA
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leucemia promielocítica aguda (LPA) de alto risco recém-diagnosticada
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com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Uma punção lombar de rastreamento (em pacientes sem sinais e sintomas neurológicos) deve ser considerada na primeira remissão (antes da consolidação) em pacientes com alto risco de doença do SNC (por exemplo, aqueles com LMA de alto risco).[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

CONTÍNUA

remissão completa: LMA

1ª linha – terapia de consolidação

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
1ª linha – 

terapia de consolidação

O objetivo da terapia de consolidação é manter a remissão completa e reduzir o risco de recidiva após a terapia de indução.

A terapia de consolidação é orientada por fatores de risco para recidiva (por exemplo, anormalidades genéticas, contagem leucocitária na apresentação, doença residual [mínima] mensurável [DRM]).

Os esquemas de consolidação geralmente consistem em até 4 ciclos de citarabina em dose intermediária ou alta (IDAC ou HiDAC) isoladamente ou em combinação com outros medicamentos quimioterápicos (por exemplo, idarrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona).[39]

Pacientes com LMA relacionada à terapia (LMAt) ou LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-ARM) que receberam daunorrubicina/citarabina lipossomal (também conhecida como CPX-351) para terapia de indução também podem receber esse esquema para terapia de consolidação (até 2 ciclos).[69][70][71]

A avaliação da DRM deve ser realizada durante e após o tratamento para avaliar a resposta ao tratamento e informar o prognóstico e o planejamento do tratamento. A European LeukemiaNet publicou recomendações para avaliar a DRM (incluindo frequência e momento) na LMA.[24][72]​​​​​​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

citarabina

--E--

idarrubicina

ou

daunorrubicina

ou

mitoxantrona

ou

daunorrubicina/citarabina lipossomal

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Pacientes com LMA que não são elegíveis ou recusam a quimioterapia padrão ou de baixa intensidade devem receber os melhores cuidados de suporte.[39][124]

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento. Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LMA, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[24][39]​ Recomenda-se que a contagem de leucócitos seja reduzida para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro). A leucaférese urgente pode ser considerada em pacientes com LMA (não incluindo LPA) que sejam sintomáticos e tenham uma contagem leucocitária muito alta.[39][117]

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127]​ Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

Considerar – transplante de células-tronco

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
Considerar – 

transplante de células-tronco

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença de risco intermediário e particularmente aqueles com doença de risco adverso podem ser considerados para transplante alogênico de células-tronco (com condicionamento de intensidade reduzida para pacientes mais velhos) após um ou mais ciclos de quimioterapia de consolidação, se estiverem aptos e forem capazes de tolerar o TCT.[39][73]​​​[74] Esses pacientes também podem prosseguir diretamente para o transplante se um doador adequado estiver disponível na primeira remissão completa (ou seja, em vez da quimioterapia de consolidação).

O TCT alogênico pode ser considerado nos pacientes com doença de risco favorável com DRM persistente, se um doador adequado estiver disponível.[24][39]

O TCT autólogo é uma alternativa ao TCT alogênico em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença de risco intermediário que são negativos para DRM) se um doador não estiver disponível, mas não é comumente realizado.[24][61][75][76]

associado a – gentuzumabe ozogamicina

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
|
com LMA positiva para CD33
associado a – 

gentuzumabe ozogamicina

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LMA positiva para CD33 e doença de risco favorável ou intermediário podem ser tratados com gentuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal anti-CD33 conjugado com o agente citotóxico caliqueamicina) em combinação com quimioterapia de indução e consolidação.​[77][78]​[79][80]

Efeitos adversos importantes associados ao gentuzumabe ozogamicina incluem reações de hipersensibilidade, hepatotoxicidade (doença veno-oclusiva) e mielotoxicidade.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

gentuzumabe ozogamicina

associado a – midostaurina ou quizartinibe

Back
CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
|
com LMA com mutação em FLT3
associado a – 

midostaurina ou quizartinibe

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LMA com mutação em FLT3 podem ser tratados com inibidores de tirosina quinase orais, midostaurina (para mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD) ou quizartinibe (apenas para mutação FLT3-ITD) em combinação com a quimioterapia de indução intensiva padrão e de consolidação.[81][82][83]

Nos EUA, o quizartinibe está disponível apenas através do programa restrito de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

midostaurina

ou

Quizartinibe

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
|
com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Uma punção lombar de rastreamento (em pacientes sem sinais e sintomas neurológicos) deve ser considerada na primeira remissão (antes da consolidação) em pacientes com alto risco de doença do SNC (por exemplo, aqueles com contagem leucocitária >40 × 10⁹/L [>40,000/microlitro], linhagem monocítica, leucemia aguda de fenótipo misto, doença extramedular ou mutações em FLT3).[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

Considerar – terapia de manutenção

Back
CONTÍNUA
|
remissão completa: LMA
|
elegível para terapia de manutenção
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção com azacitidina oral (agente único) pode ser considerada para pacientes com remissão completa após quimioterapia de indução intensiva (com ou sem recuperação completa do hemograma), mas que não são candidatos à terapia de consolidação intensiva (incluindo transplante de células-tronco [TCT]).[84]

A terapia de manutenção com azacitidina oral não deve substituir a terapia de consolidação.

Os pacientes com LMA com mutação em FLT3 que alcançam remissão completa com midostaurina ou quizartinibe (em combinação com quimioterapia de indução padrão e de consolidação) podem continuar esses agentes como monoterapia para a terapia de manutenção pós-quimioterapia de consolidação.[81][82][83]​ O uso de midostaurina para terapia de manutenção é off-label.

Vários inibidores orais de quinase podem ser considerados para terapia de manutenção pós-TCT alogênico em pacientes com LMA com mutação em FLT3. Esses incluem: sorafenibe (apenas para mutação FLT3-ITD); gilteritinibe (para mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD, particularmente se os pacientes forem positivos para doença residual [mínima] mensurável [DRM] antes ou depois do TCT); midostaurina (para mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD); e quizartinibe (apenas para mutação FLT3-ITD).[39][82][83]​​​[85][86][87]

O papel da terapia de manutenção no cenário pós-transplante ainda está evoluindo.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

azacitidina

ou

midostaurina

ou

Quizartinibe

ou

sorafenibe

ou

gilteritinibe

remissão completa: leucemia promielocítica aguda (LPA)

1ª linha – terapia de consolidação

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CONTÍNUA
|
remissão completa: leucemia promielocítica aguda (LPA)
1ª linha – 

terapia de consolidação

Os esquemas de consolidação para LPA são geralmente semelhantes aos esquemas de indução (por exemplo, ácido all-trans-retinoico [ATRA; também conhecido como tretinoína] associado a trióxido de arsênio [para LPA de não alto risco]; ATRA associado a trióxido de arsênio e quimioterapia [para LPA de alto risco]).[39]​[117]

A avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM; para detectar a transcrição da fusão PML::RARA) deve ser realizada após a terapia de consolidação para avaliar a resposta ao tratamento e orientar o tratamento subsequente.​[61][117] Os pacientes com LPA de alto risco devem ser submetidos a monitoramento da DRM em longo prazo (por exemplo, a cada 3 meses durante 2 anos após o tratamento) devido ao aumento do risco de recidiva.[39][61][117] O monitoramento da DRM em longo prazo não é necessário para pacientes de não alto risco em remissão molecular após terapia de consolidação.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
|
remissão completa: leucemia promielocítica aguda (LPA)
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes com LPA tratados com trióxido de arsênio). Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126]​​ A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117]​ Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LPA, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[39][117]​ A leucaférese não é recomendada para pacientes com LPA porque pode agravar a coagulopatia.[39][117]

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa. A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39]​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[39][117]​ O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127] Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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CONTÍNUA
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remissão completa: leucemia promielocítica aguda (LPA)
|
com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]​

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

Considerar – terapia de manutenção

Back
CONTÍNUA
|
remissão completa: leucemia promielocítica aguda (LPA)
|
com LPA de alto risco
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção pode ser considerada para pacientes com LPA de alto risco, mas não é necessária para pacientes de não alto risco.[61][117]

Os esquemas de manutenção para a LPA geralmente consistem em ATRA associado a mercaptopurina e metotrexato por 1 a 2 anos.[119][120][121]

Com um rigoroso monitoramento da doença residual mínima (DRM) mensurável após a consolidação, o papel da terapia de manutenção agora está sendo questionado.[122][123] Em alguns países, como o Reino Unido, a terapia de manutenção para LPA não é mais utilizada.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

tretinoína

e

mercaptopurina

e

metotrexato

LMA refratária ou recidivada

1ª linha – terapia de resgate, terapia de reindução ou ensaio clínico

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CONTÍNUA
|
LMA refratária ou recidivada
1ª linha – 

terapia de resgate, terapia de reindução ou ensaio clínico

Pacientes com LMA recidivada ou refratária têm um prognóstico desfavorável.[105]

Não existe um esquema de resgate padrão para LMA recidivada ou refratária. Se possível, deve-se oferecer aos pacientes a opção de participar de um protocolo clínico.

Na recidiva, todos os pacientes devem passar por uma reavaliação molecular para identificar os alvos (genes acionáveis) da terapia de resgate, que podem ter surgido desde o diagnóstico (devido a evolução clonal) ou que não tiverem sido detectados ao diagnóstico.[24]

A recidiva após a primeira remissão completa ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes que receberam terapia de indução padrão, geralmente no primeiro ano após o tratamento. Aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com recidiva alcançam uma segunda remissão completa com quimioterapia de resgate intensiva (por exemplo, dose intermediária de citarabina [IDAC] ou alta dose de citarabina [HiDAC] com ou sem antraciclina ou mitoxantrona), embora a duração da remissão seja geralmente limitada.[106]

Os pacientes não aptos para quimioterapia de resgate intensiva podem ser considerados para terapia de resgate de baixa intensidade, a qual deve ser continuada até progressão da doença ou intolerância. As opções incluem: venetoclax combinado com um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) ou citarabina subcutânea em dose baixa (LDAraC); gilteritinibe (um inibidor oral da quinase) para pacientes com LMA com mutação em FLT3; ivosidenibe (um inibidor de IDH1) para pacientes com LMA com mutação em IDH1 (uso off-label na Europa); olutasidenibe (um inibidor de IDH1) para pacientes com LMA com mutação em IDH1; enasidenibe (um inibidor de IDH2) para pacientes com LMA com mutação em IDH2 (não disponível na Europa); e gentuzumabe ozogamicina (agente único) para pacientes com LMA positiva para CD33.​[99]​​[107][108][109][110][111][112][113]​​​​​​​​​​​​​​

A idade, as anormalidades genéticas, a duração da primeira remissão e uma história de transplante de células-tronco (TCT) prévio são preditores importantes da resposta à terapia de resgate.[114][115][116]

Os pacientes que não conseguem tolerar a terapia de resgate ou que recusam tratamento adicional devem receber o melhor tratamento de suporte possível e/ou cuidados paliativos.

A terapia de reindução (com quimioterapia) pode ser considerada para todos os pacientes com recidiva após uma remissão longa (ou seja, ≥12 meses após a terapia de indução).[39][61]​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

citarabina

--E--

daunorrubicina

ou

idarrubicina

ou

mitoxantrona

ou

venetoclax

--E--

azacitidina

ou

decitabina

ou

citarabina

ou

gilteritinibe

ou

Ivosidenibe

ou

olutasidenibe

ou

enasidenibe

ou

gentuzumabe ozogamicina

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
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LMA refratária ou recidivada
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Pacientes com LMA que não são elegíveis ou recusam a quimioterapia padrão ou de baixa intensidade devem receber os melhores cuidados de suporte.[39][124]

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento. Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. A SLT associada ao venetoclax pode ocorrer 6 a 8 horas após a primeira dose em pacientes com LMA.[93] A avaliação do risco de SLT deve ser realizada antes da administração de venetoclax, e​ as orientações sobre profilaxia de SLT, monitoramento laboratorial, ajuste da dose e interações medicamentosas devem ser rigorosamente seguidas durante o tratamento com venetoclax.[39][93]​​ Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LMA (por exemplo, ivosidenibe, enasidenibe, olutasidenibe, gilteritinibe) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126]​​ A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117] Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LMA, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[24][39] É recomendável que a contagem leucocitária diminua para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro), principalmente antes de se iniciar o tratamento com agentes hipometilantes e venetoclax.[24][39]​ A leucaférese urgente pode ser considerada nos pacientes com LMA (não incluindo a LPA) sintomáticos e com uma contagem leucocitária muito elevada.[39][117]

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39] A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em indivíduos com sangramento significativo.[39][117] O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127]​ Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

Considerar – transplante de células-tronco

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CONTÍNUA
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LMA refratária ou recidivada
Considerar – 

transplante de células-tronco

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes que atingem a segunda remissão com quimioterapia de resgate intensiva devem ser submetidos a um transplante alogênico de células-tronco para reduzir o risco de recidiva, se forem elegíveis e um doador adequado estiver disponível.[39][61]​​[105]

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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CONTÍNUA
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LMA refratária ou recidivada
|
com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivada ou refratária

1ª linha – terapia de resgate + transplante de células-tronco ou ensaio clínico

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CONTÍNUA
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leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivada ou refratária
1ª linha – 

terapia de resgate + transplante de células-tronco ou ensaio clínico

Pacientes com LPA recidivada ou refratária devem ser considerados para terapia de resgate para alcançar a remissão molecular (ou seja, negatividade da doença residual [mínima] mensurável [DRM]).

A terapia de resgate deve ser baseada no tratamento anterior e se a recidiva ocorre de forma precoce ou tardia (as definições variam, mas a maioria das recidivas ocorre em <2 anos).[39][61][117]​ Pacientes que apresentam recidiva precoce após tratamento com ácido all-trans-retinoico (ATRA; também conhecido como tretinoína) associado a trióxido de arsênio podem ser tratados com ATRA associado a quimioterapia ou gentuzumabe ozogamicina como agente único.[39][117] Pacientes que apresentam recidiva precoce após tratamento com ATRA associado a quimioterapia (sem trióxido de arsênio) podem ser tratados com esquemas contendo trióxido de arsênio (por exemplo, ATRA associado a trióxido de arsênio).[39][117]​ O retratamento com o esquema prévio pode ser considerado se a recidiva ocorrer tardiamente.

Pacientes com doença recidivada ou refratária devem ser encaminhados a um centro de transplante de células-tronco (TCT) e, dependendo do estado de DRM após a terapia de resgate, um TCT autólogo (se a DRM for negativa) ou alogênico (se a DRM for positiva ou a doença for refratária) deve ser providenciado.[39][117]

Os pacientes não elegíveis para TCT podem continuar com a terapia de resgate ou ser incluídos em um ensaio clínico (se disponível).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

tretinoína

e

idarrubicina

ou

tretinoína

e

daunorrubicina

e

citarabina

ou

gentuzumabe ozogamicina

ou

tretinoína

e

trióxido de arsênio

ou

tretinoína

--E--

trióxido de arsênio

--E--

idarrubicina

ou

daunorrubicina

ou

tretinoína

e

trióxido de arsênio

e

gentuzumabe ozogamicina

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
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leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivada ou refratária
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Anormalidades eletrolíticas: a correção das anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes com LPA tratados com trióxido de arsênio). Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento ou espontaneamente (raro), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Síndrome de diferenciação: os tratamentos para LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[102][112][125][126] A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[117]​ Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[117]

Hiperleucocitose: geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável. Em pacientes com LPA, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[39][117] A leucaférese não é recomendada para pacientes com LPA porque pode agravar a coagulopatia.[39][117]

Anemia e trombocitopenia: podem ser necessárias transfusões de eritrócitos e plaquetas, dependendo dos sintomas e do hemograma.[124]​ Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa. A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%. Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja <10 x 10⁹/L (<10,000/microlitro).[24][39] A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[39][117] O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.

Infecções e neutropenia febril: durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[127]​ Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[127] Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

associado a – citarabina intratecal ou metotrexato

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leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivada ou refratária
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com comprometimento do sistema nervoso central (SNC)
associado a – 

citarabina intratecal ou metotrexato

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[39]

Se a doença do SNC for confirmada, citarabina ou metotrexato intratecal deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja livre de doença e semanalmente a partir daí por mais 4 a 6 semanas.[39]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

citarabina

ou

metotrexato

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