Decitabina/cedazuridina
A decitabina/cedazuridina (combinação oral de dose fixa) está aprovada na Europa para pacientes com LMA recém-diagnosticada que não são elegíveis para quimioterapia de indução padrão. Em um estudo de fase 3, a decitabina/cedazuridina demonstrou equivalência farmacocinética à decitabina intravenosa padrão em pacientes com LMA não adequados para quimioterapia de indução padrão.[128]Geissler K, Koristek Z, Bernal Del Castillo T, et al. Oral Decitabine/cedazuridine vs intravenous decitabine for acute myeloid leukemia: final results of a randomized, crossover, registration-enabling, pharmacokinetics study. Blood 2023;142(suppl 1):1538.
Cladribina
Um análogo de nucleosídeo de purina, um pequeno estudo de fase 2 concluiu que um esquema de baixa intensidade contendo cladribina foi eficaz em pacientes mais velhos ou inaptos com LMA recém-diagnosticada.[129]Kadia TM, Reville PK, Wang X, et al. Phase II study of venetoclax added to cladribine plus low-dose cytarabine alternating with 5-azacitidine in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2022 Nov 20;40(33):3848-57.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02823
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35704787?tool=bestpractice.com
Em um estudo de fase 3, pacientes com LMA não tratada demonstraram melhora na sobrevida com cladribina combinada com terapia de indução padrão (daunorrubicina e citarabina) em comparação com aqueles que receberam terapia de indução padrão isolada.[130]Holowiecki J, Grosicki S, Giebel S, et al. Cladribine, but not fludarabine, added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter, randomized phase III study. J Clin Oncol. 2012 Jul 10;30(20):2441-8.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2011.37.1286
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22508825?tool=bestpractice.com
A cladribina combinada com a terapia de indução padrão também melhorou a sobrevida em um estudo randomizado de fase 2 de pacientes idosos (mediana de idade 66 anos) com LMA.[131]Pluta A, Robak T, Wrzesien-Kus A, et al. Addition of cladribine to the standard induction treatment improves outcomes in a subset of elderly acute myeloid leukemia patients. Results of a randomized Polish Adult Leukemia Group (PALG) phase II trial. Am J Hematol. 2017 Apr;92(4):359-66.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.24654
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28103640?tool=bestpractice.com
Ensaios clínicos randomizados e controlados de fase 3 avaliando o papel da cladribina no manejo da LMA continuam a recrutar.[132]ClinicalTrials.gov. Cladribine; acute myeloid leukemia; phase 3 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=cladribine&cond=Acute+Myeloid+Leukemia&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=2&Search=Apply
Sorafenibe associado a azacitidina para LMA com mutação em FLT3 recém-diagnosticada ou recidivada
O sorafenibe é um inibidor oral da quinase. Em um pequeno estudo de fase 1/2 (n=27) de pacientes com LMA com mutação em FLT3 recém-diagnosticada que não eram elegíveis para quimioterapia padrão, foi alcançada uma taxa de resposta de 78% (26% com resposta completa) com sorafenibe associado a azacitidina.[133]Ohanian M, Garcia-Manero G, Levis M, et al. Sorafenib combined with 5-azacytidine in older patients with untreated FLT3-ITD mutated acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2018 Sep;93(9):1136-41.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25198
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30028037?tool=bestpractice.com
Em um estudo de fase 2 de pacientes com LMA recidivada com mutação FLT3-ITD, uma taxa de resposta de 46% (16% com resposta completa) foi alcançada com sorafenibe associado a azacitidina.[134]Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR, et al. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood. 2013 Jun 6;121(23):4655-62.
https://ashpublications.org/blood/article/121/23/4655/31475/Phase-2-study-of-azacytidine-plus-sorafenib-in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23613521?tool=bestpractice.com
Quizartinibe para LMA com mutação em FLT3 recidivada ou refratária
O quizartinibe é um potente inibidor oral de quinase. Em um estudo aberto de fase 3 de pacientes com LMA recidivada ou refratária positiva para FLT3-ITD, o quizartinibe melhorou a sobrevida em comparação com a quimioterapia de resgate.[135]Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):984-97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31175001?tool=bestpractice.com
Guadecitabina
A guadecitabina é um agente hipometilante de segunda geração. Ela é formulada como um dinucleotídeo do medicamento decitabina com desoxiguanosina, que aumenta a meia-vida da decitabina.[136]Saygin C, Carraway HE. Emerging therapies for acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017 Apr 18;10(1):93.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5395764
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28420416?tool=bestpractice.com
Em um estudo de fase 3 de pacientes com LMA não tratados e que não estavam aptos para quimioterapia intensiva, a guadecitabina não demonstrou melhora na sobrevida em comparação com um tratamento pré-selecionado (por exemplo, azacitidina, decitabina ou baixa dose de citarabina).[137]Roboz GJ, Döhner H, Gobbi M, et al. Results from a global randomized phase 3 study of guadecitabine (G) vs treatment choice (TC) in 815 patients with treatment naïve (TN) AML unfit for intensive chemotherapy (IC) ASTRAL-1 study: analysis by number of cycles. Blood 2019 Nov;134(1 suppl):2591. Ensaios clínicos que investigam seu uso em pacientes com LMA recidivada ou refratária estão em andamento.[138]ClinicalTrials.gov. Guadecitabine; acute myeloid leukemia; phase 2 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=guadecitabine&cond=Acute+Myeloid+Leukemia&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=1&Search=Apply
Clofarabina
A clofarabina é um análogo de nucleosídeos da purina de segunda geração. Os achados de um estudo sugeriram que a clofarabina com citarabina durante a indução da remissão poderia reduzir potencialmente a necessidade de antraciclina e etoposídeo em pacientes pediátricos com LMA e poderia reduzir as taxas de cardiomiopatia e câncer relacionado ao tratamento.[139]Rubnitz JE, Lacayo NJ, Inaba H, et al. Clofarabine can replace anthracyclines and etoposide in remission induction therapy for childhood acute myeloid leukemia: the AML08 multicenter, randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2019 Aug 10;37(23):2072-81.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.00327
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31246522?tool=bestpractice.com
Em um estudo de fase 3 de pacientes idosos com LMA que não estavam aptos para quimioterapia intensiva, a clofarabina melhorou a remissão e as taxas de resposta global em comparação com baixa dose de citarabina, mas não melhorou a sobrevida.[140]Burnett AK, Russell NH, Hunter AE, et al. Clofarabine doubles the response rate in older patients with acute myeloid leukemia but does not improve survival. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1384-94.
https://ashpublications.org/blood/article/122/8/1384/32089/Clofarabine-doubles-the-response-rate-in-older
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23838349?tool=bestpractice.com
Os pacientes que receberam clofarabina apresentaram aumento do risco de mielotoxicidade e necessitaram de mais cuidados de suporte.[140]Burnett AK, Russell NH, Hunter AE, et al. Clofarabine doubles the response rate in older patients with acute myeloid leukemia but does not improve survival. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1384-94.
https://ashpublications.org/blood/article/122/8/1384/32089/Clofarabine-doubles-the-response-rate-in-older
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23838349?tool=bestpractice.com
Crenolanibe
O crenolanibe é um inibidor oral da tirosina quinase benzimidazólico do tipo I. Ele inibe, seletiva e potencialmente, a sinalização de isoformas mutantes e de tipo selvagem dos receptores de tirosina quinase de classe III FLT3 e PDGFR alfa/beta. Atualmente, o crenolanibe está sendo avaliado em estudos de fase 3 de pacientes adultos com LMA com mutação em FLT3.[141]ClinicalTrials.gov. Crenolanib; acute myeloid leukemia; phase 3 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=crenolanib&cond=Acute+Myeloid+Leukemia&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=2&Search=Apply
A EMA concedeu a designação de medicamento órfão ao crenolanibe para o tratamento da LMA.
Flotetuzumabe
O flotetuzumabe é uma molécula baseada em anticorpo de redirecionamento de afinidade dupla (DART) que reconhece CD123 com CD3. Acredita-se que o mecanismo de ação primário do flotetuzumabe seja sua capacidade de redirecionar os linfócitos T para matar as células que expressam CD123. As células-tronco leucêmicas são caracterizadas por altos níveis de expressão de CD123. O flotetuzumabe está atualmente sendo avaliado em estudos de fase 1/2 de pacientes com LMA recidivada ou refratária.[142]ClinicalTrials.gov. Flotetuzumab; acute myeloid leukemia; phase 2 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=flotetuzumab&cond=Acute+Myeloid+Leukemia&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=1&Search=Apply
A FDA concedeu o estatuto de medicamento órfão ao flotetuzumabe.
Gilteritinibe associado a venetoclax e azacitidina
Em um estudo de fase 1/2, a adição de gilteritinibe (um inibidor oral da quinase) ao venetoclax associado a azacitidina resultou em uma elevada taxa de remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica incompleta (96%) e em uma resposta molecular profunda de FLT3 em pacientes com LMA com mutação em FLT3 recém-diagnosticada.[143]Short NJ, Daver N, Dinardo CD, et al. Azacitidine, venetoclax, and gilteritinib in newly diagnosed and relapsed or refractory FLT3-mutated AML. J Clin Oncol. 2024 May 1;42(13):1499-1508.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38277619?tool=bestpractice.com