Abordagem

A grande maioria dos pacientes com talassemia alfa estão em bom estado clínico, e a maioria é assintomática. Muitos pacientes com hemoglobina (Hb) H também apresentam bom estado clínico, mas estão em risco de: episódios hemolíticos agudos, crises aplásticas, sobrecarga de ferro (mesmo na ausência de transfusões crônicas), hiperesplenismo e doença endócrina.[5][43]

A educação é uma parte importante do manejo e deve sempre abranger tanto os riscos de eventos agudos como, em aconselhamento genético, os riscos da concepção de um filho com doença da Hb H ou talassemia alfa maior potencialmente devastadora.[4]

Talassemia alfa de portador silencioso e traço de talassemia

A condição de portador silencioso de talassemia alfa (1 gene da globina alfa afetado) geralmente está associada a níveis normais de Hb; os pacientes com traço de talassemia alfa (2 genes da globina alfa afetados) podem apresentar uma anemia leve assintomática.É importante evitar a suplementação desnecessária e potencialmente prejudicial de ferro nessa população, e fornecer educação, particularmente com respeito ao aconselhamento genético.A terapia com ferro somente é necessária se o paciente desenvolver deficiência de ferro, confirmada pelos métodos diagnósticos padrão (ferro sérico, nível de saturação de transferrina, ferritina sérica).Consulte Anemia ferropriva.

Os pacientes homozigotos para Hb Constant Spring (Hb CS/CS; alongamento da globina alfa, um subtipo de traço de talassemia alfa) possuem um fenótipo clínico mais grave que os pacientes homozigotos para talassemia alfa (+) delecional. Eles apresentam anemia leve e, frequentemente, icterícia e esplenomegalia com volume corpuscular médio (VCM) normal e hemoglobina corpuscular média (HCM) ligeiramente baixa.[6]

Mulheres com traço de talassemia alfa: gestação

A gestação acarreta um aumento relativo no volume plasmático superior à massa eritrocitária, o que resulta em uma diminuição da Hb. Essa diminuição é mais pronunciada em indivíduos com traço de talassemia alfa do que naqueles sem.[63]​ Entretanto, no traço de talassemia alfa, a Hb geralmente não cai abaixo de 90 g/L (9 g/dL) e, portanto, a intervenção normalmente não é necessária.[64]​

doença da Hb H

Os pacientes com doença da Hb H apresentam risco de complicações, incluindo episódios transitórios de anemia intensa (secundária ao aumento do estresse oxidativo por medicamento ou doença), crise aplástica decorrente de infecção por parvovírus B19 ou por outros vírus, colelitíase, úlceras nas pernas, esplenomegalia, deficiência de vitamina D e de cálcio, osteopenia e retardo de crescimento.[5][43][65][66]​​​​​​​​ Os pacientes com Hb H CS apresentam um risco particularmente elevado de anemia relacionada a infecções, levando a uma transfusão de hemácias com urgência.[52] Consulte Complicações.

Os pacientes e suas famílias devem ser instruídos acerca da necessidade de buscar atendimento médico caso se apercebam de sintomas como aumento da fadiga, dispneia, icterícia ou urina escura. Os pacientes devem evitar medicamentos associados a estresse oxidativo na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), como as sulfonamidas e a nitrofurantoína.[67] Esses pacientes também recebem polivitamínicos sem ferro e suplementação de folato por via oral.[65]

Estado da sobrecarga de ferro

A sobrecarga de ferro se desenvolve com o tempo em uma alta proporção de pacientes com doença da Hb H, mesmo na ausência de transfusões crônicas de eritrócitos.[5][68][69]​​​​​​​ A supressão da hepcidina pela eritropoiese e outros fatores resultam em um aumento da absorção do ferro e da liberação do ferro reticuloendotelial.[70][71][72]​​​​​​ A sobrecarga de ferro pode acarretar complicações hepáticas, endócrinas, vasculares e, menos comumente, cardíacas.[5][72]

A sobrecarga de ferro pode surgir em uma idade mais precoce e ser mais grave nos pacientes com doença da Hb H não delecional (como Hb H/Constant Spring) em comparação com aqueles que têm doença da Hb H delecional.​[52][53]​​​​​​​ Os pacientes com doença da Hb H não delecional têm maior probabilidade de precisarem de transfusão que os pacientes com doença da Hb H delecional.[5] Em um estudo, um terço dos pacientes com doença da Hb H não delecional necessitaram de transfusões regulares.[8]

O status do ferro pode ser acompanhado pela ferritina sérica, ferro hepático (ressonância nuclear magnética [RNM] R2 ou R2*, biosusceptometria magnética ou biópsia hepática [menos preferencial]) e ferro cardíaco (avaliado por RNM cardíaca T2*).[16][48][50][51]​​​ A concentração hepática de ferro deve ser mantida em <7 mg/g de peso seco e, idealmente, entre 2 mg/g e 5 mg/g de peso seco.[16] A carga de ferro cardíaca é incomum em pacientes não submetidos a transfusão.

Todos os pacientes com ≥10 anos de idade com síndromes de talassemia não dependente de transfusão (≥15 anos nos pacientes com doença da Hb H delecional) devem ser submetidos a uma ressonância magnética para avaliar o estado da sobrecarga de ferro a intervalos de 1 a 2 anos; os níveis de ferritina sérica devem ser medidos a cada 3 meses.[72] Os níveis de ferritina sérica podem subestimar a concentração do ferro.[52]

Terapia quelante de ferro

O objetivo da quelação do ferro é evitar dano a órgãos-alvo em decorrência de uma sobrecarga de ferro. As diretrizes recomendam que a terapia quelante de ferro seja iniciada nos pacientes com ≥10 anos de idade com talassemia não dependente de transfusão (≥15 anos nos pacientes com doença da Hb H delecional) caso a concentração hepática de ferro esteja em ≥5 mg Fe/g de peso seco (ou caso o nível de ferritina sérica esteja em ≥1797.6 picomoles/L [≥800 nanogramas/mL] quando a medição da concentração hepática de ferro não estiver disponível).[72] Embora existam dados limitados para pacientes de talassemia alfa, concentrações hepáticas de ferro ≥5 mg de Fe/g de peso seco em pacientes de talassemia beta intermediária não dependentes de transfusão estão associadas a risco elevado de eventos cardiovasculares, hipotireoidismo, osteoporose e hipogonadismo.[72][73]

Dois quelantes orais de ferro, o deferasirox e a deferiprona, e um quelante parenteral de ferro, a desferroxamina, estão disponíveis nos EUA e na Europa. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados que avaliaram esses três agentes em pacientes com talassemia grave não conseguiu identificar um quelante de ferro consistentemente superior aos outros.[74]

Deferasirox

Nos EUA, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o deferasirox para uso em pacientes com talassemia dependentes de transfusão com ≥2 anos de idade e para os não dependentes de transfusão com ≥10 anos de idade com concentrações hepáticas de ferro ≥5 mg de Fe/g de peso seco e níveis de ferritina sérica >674.1 picomoles/L (300 nanogramas/mL). Na Europa, o deferasirox é aprovado para pacientes ≥2 anos de idade com talassemia dependente de transfusão e pacientes ≥10 anos com talassemia não dependente de transfusão em quem a deferoxamina não puder ser usada ou é inadequada.

Em um ensaio clínico randomizado duplo-cego e controlado por placebo de 12 meses, o deferasirox diminuiu significativamente a sobrecarga de ferro em pacientes com talassemia não dependentes de transfusão ≥10 anos de idade (166 pacientes randomizados, 22 dos quais com talassemia alfa) com uma concentração de ferro no fígado de pelo menos 5 mg Fe/g de peso seco medida por R2-RNM.[75] Os eventos adversos mais comuns foram náuseas, erupções cutâneas e diarreia. No estudo de acompanhamento de extensão de 1 ano, os níveis de concentração hepática de ferro continuaram diminuindo com o uso do deferasirox.[76]

O deferasirox traz uma advertência relacionada aos riscos de insuficiência renal, insuficiência hepática e hemorragia gastrointestinal.[77] Os outros efeitos adversos incluem comprometimento da visão e da audição, erupções cutâneas e supressão da medula óssea. A creatinina sérica, a função hepática e as funções auditiva e oftálmica devem ser monitoradas antes do início e durante a terapia.[78]

Deferiprona

Aprovada pela FDA dos EUA para uso no tratamento da sobrecarga de ferro devida a transfusões sanguíneas em pacientes ≥3 anos de idade com talassemia e outras anemias. Na Europa, a deferiprona é licenciada para uso em pacientes com talassemia maior quando a terapia de quelação em uso for contraindicada ou inadequada.

Um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 concluiu que a deferiprona não foi inferior ao deferasirox em pacientes pediátricos com hemoglobinopatias dependentes de transfusão.[79]​ A maioria (90%) dos pacientes inscritos tinha talassemia beta maior; entretanto, espera-se eficácia e segurança semelhantes em pacientes com talassemia alfa maior.[79] A deferiprona pode melhorar os parâmetros cardíacos (RNM T2* do miocárdio e fração de ejeção do ventrículo esquerdo) em maior extensão do que a desferrioxamina.[74] A deferiprona aumenta o risco de agranulocitose; o hemograma completo com diferencial deve ser monitorado semanalmente durante o tratamento.[80][81]​​​​​​​​ A deferiprona pode causar efeitos adversos gastrointestinais e articulares.

Desferroxamina

A desferroxamina possui uma meia-vida muito curta e deve ser administrada em infusão intravenosa ou subcutânea lenta. Isto limita a aceitação dos pacientes e pode impedir a adesão. A desferroxamina reduz de maneira eficaz o ferro hepático e cardíaco.[82][83]​ A deferoxamina carrega um risco de toxicidade auditiva e oftálmica, exigindo monitoramento regular.[16]

Esplenectomia

Ela é geralmente considerada caso um paciente desenvolva esplenomegalia dolorosa, hiperesplenismo com pancitopenia associada, aumento das necessidades de transfusão, crescimento e desenvolvimento deficientes em decorrência de piora da anemia ou ausência de disponibilidade de transfusão ou terapia quelante de ferro.[72][84]

A esplenectomia pode ser particularmente efetiva em aumentar o nível de hemoglobina e para evitar transfusões em pacientes com Hb H CS.[52] Entretanto, o potencial para a ocorrência de complicações graves, incluindo infecção, trombose e hipertensão pulmonar exige uma cuidadosa consideração antes da execução do procedimento.[85][86]​​​​​ Podem ser administrados agentes antiplaquetários para minimizar o risco de trombose após a esplenectomia.[50][87]​​​​​ Os pacientes devem ser vacinados contra pneumococos, meningococos e Haemophilus influenzae antes da esplenectomia.[16][88]​​​ Após a esplenectomia, as crianças recebem profilaxia com penicilina.[50]

Os pacientes devem ser orientados quanto aos riscos de sepse pós-esplenectomia e à necessidade de avaliação clínica imediata no caso de doença febril. Os pacientes submetidos a esplenectomia podem ser submetidos a colecistectomia concomitante, caso haja risco de colelitíase.[72]

Transfusão

A pequena proporção de pacientes que necessita de terapia por transfusões crônicas deve ser cuidadosamente avaliada e tratada em um centro de talassemia com experiência adequada.[50] A decisão de iniciar um programa de transfusões crônicas deve levar em consideração múltiplas variáveis, incluindo a gravidade da anemia, a condição cardiovascular do paciente e complicações associadas. Antes da transfusão, deve ser realizada fenotipagem do antígeno dos eritrócitos e os pacientes devem ser submetidos a transfusão com sangue adequadamente compatível para minimizar o risco de aloimunização.[89]

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação à sobrecarga de ferro e a terapia quelante de ferro deve ser iniciada, conforme indicado.[72] As funções cardíaca, endócrina e hepática também devem ser cuidadosamente monitoradas.[50][90]

Os efeitos adversos e as demandas intensivas da terapia de quelação de ferro podem contribuir para a redução da adesão em pacientes dependentes de transfusão com talassemia.[91]​ Mais pesquisas são necessárias para avaliar a adesão à terapia de quelação de ferro, para identificar uma adesão abaixo do ideal e para avaliar as estratégias que contribuem para o aumento da adesão.[91][92][93] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​​​​

Transplante de células-tronco hematopoéticas

Esta é a única terapia curativa disponível para a talassemia alfa e pode ser considerada nos pacientes com doença grave dependente de transfusão. As taxas de sobrevida global podem chegar a 91%; os resultados são mais favoráveis nas crianças <16 anos.[94][95]​​

Mulheres com doença de Hb H: gestação

A gestação acarreta um aumento relativo no volume plasmático superior à massa dos eritrócitos, o que resulta em uma diminuição da Hb. Mulheres com doença da Hb H que não apresentam sobrecarga de ferro devem receber a mesma suplementação pré-natal que gestantes sem talassemia; no entanto, elas devem ser cuidadosamente acompanhadas, podendo ser necessária transfusão, particularmente se a Hb diminuir a um nível abaixo de 80 g/L (8 g/dL).

Talassemia alfa maior

Após um diagnóstico de talassemia alfa maior, a mãe pode optar por interromper a gestação. O aconselhamento deve, no entanto, reconhecer que a transfusão intrauterina (IUT) é uma opção para as gestantes que receberem um diagnóstico pré-natal de talassemia alfa maior.[96]​ Os fetos (diagnosticados no pré-natal) que apresentarem variantes de alfa (0) homozigóticas que preservarem o gene da globina zeta, ou genótipos (--(FIL)/--(SEA) ou --(THAI)/--(SEA)) sobreviverão até o segundo ou terceiro trimestres ou, ocasionalmente, até o nascimento.

A American Society of Hematology recomenda a oferta de transfusão intrauterina (IUT) a todas as famílias que desejarem realizar intervenção fetal para a alfa-talassemia maior. Se desejado, a IUT deve começar o mais cedo possível tecnicamente, geralmente na 18ª semana de gestação, para mitigar o impacto a longo prazo da hipóxia fetal. Um protocolo semelhante aos protocolos padrão para aloimunização deve ser seguido.[37]

Uma revisão dos dados do registro de talassemia alfa (Registro Internacional de Pacientes com Talassemia Alfa) indica que os fetos com talassemia alfa major que receberam pelo menos duas IUTs tiveram parto prematuro tardio, remissão da hidropisia, desfechos de neurodesenvolvimento normais e excelente sobrevida.[96] Relatos de casos e séries de casos trazem resultados semelhantes.[97][98]​​

Os pacientes que sobreviverem à talassemia alfa maior no útero necessitarão de transfusões vitalícias (com a concomitante necessidade de quelação de ferro) ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.[37]

Análise do genótipo

O grupo de genes da globina alfa é constituído de um gene embriônico da globina zeta e 2 genes da globina alfa coexpressos, designados alfa-2 e alfa-1 Dentre as variáveis mais comuns de alfa (0), --(SEA), --(MED) e -(alfa)(20.5) causam a deleção de ambos alfa-2 e alfa-1 em cis, enquanto preservam o gene embriônico da globina zeta. Por outro lado, nas deleções --(THAI) e --(FIL), o gene da globina zeta é deletado, além de ambos os genes da globina alfa, em cis. Portanto, embriões com deleções --(THAI) e --(FIL) homozigóticas, incapazes de constituir hemoglobinas embriônicas normais, morrerão bem no início da gestação, acarretando aborto espontâneo precoce.[11]

Os embriões que apresentarem variantes de alfa (0) homozigóticas que preservem o gene da globina zeta, ou genótipos (--(FIL)/--(SEA) ou --(THAI)/--(SEA)), sobreviverão até o segundo ou terceiro trimestre ou, ocasionalmente, até o nascimento. Sem intervenção, o feto está sujeito a hipóxia grave, causando a manifestação de hidropisia fetal.[11] Esses bebês também correm o risco de anomalias congênitas graves, embora a intervenções possam diminuir a gravidade da anomalia.[11]

Raramente, pacientes com doença da Hb H também se podem apresentar com hidropisia fetal.[99][100]​ Existe um aumento na incidência de graves complicações maternas associadas à ocorrência de hidropisia fetal, incluindo placentomegalia, hipertensão, pré-eclâmpsia grave e hemorragia.[11][101]

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