Etiologia

O FR é altamente hereditário, com estimativas relatadas variando de 55% a 64%.[5]​ Um grande estudo de associação genômica identificou três regiões genômicas associadas ao FR, implicando três genes: ADRA2A, IRX1 e, em menor grau, MICB.[5]​ Pessoas com variantes genéticas nesses loci podem ter maior risco de desenvolver FR. No FR primário ou secundário, pode haver uma história familiar de FR ou de doença do tecido conjuntivo.[3]

FR primário ou idiopático

A causa do FR primário não é totalmente compreendida. O vasoespasmo é uma reação normal ao frio ou a mudanças de temperatura, mas está aumentado no FR primário. Foi sugerido que essa disfunção na termorregulação é decorrente de fatores genéticos que resultam na superexpressão e hiperatividade dos receptores alfa-2 adrenérgicos, levando, em última análise, à vasoconstrição extrema.[2][5]​

A associação com o FR primário e outras condições vasoespásticas, como enxaquecas e angina coronária variante de Prinzmetal, sugere uma causa comum.[2][3]​[6]

FR secundário

O FR secundário está associado a uma causa subjacente, como uma afecção clínica subjacente, exposição ambiental ou medicamentos específicos.[2]

Afecções subjacentes:

  • Doença autoimune do tecido conjuntivo (DATC), especialmente esclerose sistêmica, esclerodermia ou miosite inflamatória

  • Outras doenças reumatológicas (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, vasculite)

  • Doenças oclusivas vasculares (por exemplo, doença de Buerger)

  • Síndromes hematológicas

  • Neoplasia maligna

  • Infecções

  • Doença vascular periférica.

Consulte Esclerose sistêmica (esclerodermia), Artrite reumatoide, Síndrome de Sjögren e Doença de Buerger.

Exposições ambientais:

  • Lesão por vibração (de ferramentas, por exemplo, britadeiras)

  • Congelamento das extremidades.

Consulte Congelamento das extremidades.

Medicamentos:[7]

  • Betabloqueadores

  • Terapias para enxaqueca (por exemplo, clonidina, ergotamina)

  • Quimioterapia (por exemplo, bleomicina, cisplatina, vimblastina)

  • Ciclosporina

  • Estimulantes (por exemplo, cafeína, cocaína, anfetaminas).

O FR secundário relacionado à exposição ambiental é diferente dos outros, no sentido de que não existe necessariamente um defeito fixo na parede vascular das artérias/arteríolas, enquanto nos outros FR secundários existem anormalidades vasculares potencialmente mais exacerbadas e disfunções endoteliais.[8][9]

Fisiopatologia

A termorregulação normal em resposta a baixas temperaturas envolve uma diminuição do fluxo sanguíneo através das anastomoses arteriovenosas (AV), e isso é mediado por receptores alfa-2 adrenérgicos nesses vasos. Tanto no FR primário quanto no secundário, a superexpressão e a hiperatividade dos receptores alfa-2 adrenérgicos resultam em concentrações reduzidas de óxido nitroso no músculo liso vascular, resultando em vasoconstrição extrema e, consequentemente, palidez, cianose e/ou rubor.[2][5]​​[10][11]​​[12]​ As respostas termorregulatórias são exageradas na pele acral e, portanto, o RP geralmente aparece nos dedos das mãos e dos pés e, mais raramente, nas orelhas, nariz, língua, mamilos ou em toda a mão/braço ou pé/perna.[2]

Um estudo de associação genômica ampla (GWAS) sugere que variantes na região do gene ADRA2A causam aumento da expressão de receptores alfa-2 adrenérgicos no tecido arterial.[5]

Classificação

A classificação do FR em dois subtipos clínicos ajuda a distinguir pacientes com desregulação da via termorregulatória (FR primário) daqueles que apresentam reatividade vascular alterada devido a um processo causal subjacente (FR secundário).[1]

FR primário ou idiopático[2]

FR não associado a uma causa subjacente. Embora o FR primário possa ser exacerbado por fatores ambientais (por exemplo, exposição ao frio, estresse, medicamentos), ele segue uma evolução não progressiva, e as manifestações clínicas são reversíveis e, geralmente, não resultam em danos aos tecidos.

FR secundário[2]

FR associado a uma causa subjacente. O FR secundário pode levar a manifestações clínicas progressivamente graves, resultando em danos permanentes aos tecidos quando não tratado. Várias causas têm sido associadas ao FR secundário. Consulte Etiologia.

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