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Diretriz confiável

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Évaluation du risque cardiovasculaire en première lignePublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2010Cardiovasculaire risicobepaling in de eerste lijnPublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2020

Há várias opções de tratamento para hipercolesterolemia que podem ser instituídas individualmente ou combinadas. Elas incluem as mudanças de estilo de vida em relação à dieta e exercícios, medicamentos e suplementos alimentares. Raramente, podem ser aplicadas terapias experimentais ou intervenções de procedimentos.

Diretrizes internacionais reforçaram a função do tratamento farmacológico para reduzir o colesterol com base no risco de eventos cardiovasculares.[44][51]​​[53][54]​​ Apesar de algumas diferenças nas ferramentas de estratificação do risco e metas de colesterol sugeridas, as diretrizes são unânimes em recomendar tratamento farmacológico intensivo e, consequentemente, redução robusta do colesterol com estatinas nos pacientes de alto risco, primariamente aqueles com doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica (doença coronariana [DC] ou formas não coronarianas de doença aterosclerótica, como doença arterial periférica, aneurisma de aorta abdominal, doença da artéria carótida [por exemplo, ataques isquêmicos transitórios, AVC de origem carótida ou obstrução >50% de uma artéria carótida]). No entanto, esquemas menos intensivos podem ser instituídos nos pacientes de menor risco.

As recomendações de tratamento nesses casos se baseiam nas diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology; as diretrizes locais podem diferir.[44]

O tratamento de pacientes diagnosticados com hipercolesterolemia familiar requer consulta especializada.

Estratificação de risco

O benefício final que cada paciente recebe das terapias preventivas está diretamente relacionado com o risco cardiovascular inicial (ou seja, os indivíduos com risco mais elevado apresentarão as maiores reduções de risco absoluto com as intervenções preventivas). Portanto, é essencial realizar uma estratificação de risco adequada para servir como base para uma discussão de risco e tomar decisões relativas à intensidade das estratégias preventivas. Os indivíduos com DCV aterosclerótica clínica apresentam alto risco de eventos recorrentes. Nesse grupo, os indivíduos com eventos recorrentes de DCV aterosclerótica (doença arterial periférica sintomática, AVC isquêmico, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda recente) apresentam maior risco de eventos repetidos.

Nos pacientes com DCV aterosclerótica prévia, podem-se usar escores para estimar o risco. Há vários disponíveis, como o de Framingham,​​​​​​​ QRISK, PROCAM,​​​​​ Pooled Cohort Equations, e SCORE2 e SCORE2-OP. [ Avaliação de risco cardiovascular em homens (10 anos, informações do paciente, Framingham 2008) Opens in new window ] [ Avaliação de risco cardiovascular em mulheres (10 anos, informações do paciente, Framingham 2008) Opens in new window ] [ Avaliação de risco cardiovascular (10 anos, escore PROCAM, Munster Heart Study) Opens in new window ] ​​​​​​ [ SCORE2 e SCORE2-OP Opens in new window ] QRISK risk calculator Opens in new window Pooled Cohort Equations CV Risk Calculator Opens in new window​ Outra ferramenta, desenvolvida pela American Heart Association, a calculadora Primary Prevention Risk Assessment Tool (PREVENT), ajuda os profissionais de saúde a avaliarem o risco do paciente desenvolver DCVA em 10 anos, considerando vários fatores clínicos e do estilo de vida. [ Calculadora online PREVENT™ Opens in new window ] ​​​​[55]​ Quando aplicadas a populações similares às das coortes das quais derivam, essas ferramentas apresentam bom desempenho. Assim, os profissionais de saúde devem estar familiarizados com a melhor ferramenta de predição de risco na sua população de pacientes.[56][57]

Ao usar equações de coortes agrupadas, os pacientes podem ser classificados de acordo com a predição de risco de DCV aterosclerótica em 10 anos (infarto do miocárdio fatal e não fatal ou AVC): risco baixo (<5%), risco limítrofe (5.0% a <7.5%), risco intermediário (≥7.5% a <20%) e risco alto (>20%). Em pacientes com risco limítrofe e intermediário, os fatores clínicos e laboratoriais que aumentam o risco podem ser considerados para se decidir sobre o uso de terapias hipolipemiantes. Esses fatores incluem: história familiar de DCV aterosclerótica prematura (homens <55 anos, mulheres <65 anos), hipercolesterolemia primária (colesterol LDL ≥4.1 mmol/L [≥160 mg/dL] ou colesterol não HDL ≥4.9 mmol/L [≥190 mg/dL], síndrome metabólica, TFG estimada de 15-59 mL/min/1.73 m², doenças inflamatórias crônicas (psoríase, artrite reumatoide, HIV/AIDS), menopausa prematura, pré-eclâmpsia, ascendência sul-asiática, proteína C-reativa de alta sensibilidade elevada ≥19.1 nmol/L (≥2 mg/L), lipoproteína(a) elevada (>50 mg/dL ou >125 nmol/L), apolipoproteína B elevada (≥1.3 g/L [≥130 mg/dL]) ou índice tornozelo-braquial de <0.9.[44][57][58]

Em pacientes com risco limítrofe ou intermediário após o uso de escores de risco e intensificadores de risco (caso presentes), o cálcio nas artérias coronárias (CAC) pode ser usado para auxiliar na decisão caso afete a intensidade das estratégias de prevenção, principalmente terapias hipolipemiantes.[44][57]

Os pacientes com manifestações clínicas ou com alto risco de doença cardiovascular devem ser tratados com terapias modificadoras de lipídios, geralmente uma estatina se não houver contraindicação, além de modificações no estilo de vida. Em pessoas com níveis mais baixos de risco, a terapia farmacológica é geralmente indicada se as mudanças no estilo de vida forem inefetivas em curto prazo (3-6 meses). Há evidências de que a terapia com estatina reduz os eventos cardiovasculares em pessoas sem doença cardiovascular clínica, mas com fatores de risco cardiovascular presentes.[59][60]​​​ Além disso, há evidências de que as reduções no risco são semelhantes em homens e mulheres com risco comparável de doença cardiovascular.[61]

A Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration mostrou redução na mortalidade e nas doenças cardiovasculares ao se diminuir o colesterol de lipoproteína de baixa densidade independentemente da presença de doença cardiovascular.[59] Esta metanálise avaliou os efeitos das estatinas versus placebo, mais potentes versus menos potentes e estatinas de dose mais alta versus mais baixa por aproximadamente 5 anos. Este trabalho mostrou claramente os benefícios da redução do LDL na prevenção de doenças cardiovasculares e da mortalidade, mesmo em pessoas sem hipercolesterolemia evidente e apenas na presença de fatores de risco para doença cardiovascular. Uma metanálise da US Preventive Services Task Force (USPSTF) confirmou os resultados do CTT, incluindo benefícios sobre a mortalidade.[60] Na era atual, o custo-efetividade do tratamento com estatinas é amplamente aplicável a quase todas as populações de riscos primário e secundário.[62]​

Nos pacientes com distúrbios inflamatórios crônicos, como artrite reumatoide, ou HIV, as diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology recomendam um perfil lipídico em jejum e avaliação dos fatores de risco para DCVA antes e 4-12 semanas depois de iniciarem a terapia modificadora da doença inflamatória ou terapia antirretroviral, para auxiliar na tomada de decisão sobre iniciar ou ajustar a terapia hipolipemiante.[44]

Modificação no estilo de vida

Recomendam-se mudanças de estilo de vida para todos os pacientes. Há evidências claras de que a redução das quantidades de gorduras total e saturada na dieta alimentar, a perda de peso em pacientes com sobrepeso, o exercício aeróbio e a adição de estanóis/esteróis vegetais à dieta ocasionam uma diminuição no colesterol LDL (LDL-C) e um aumento no colesterol HDL (HDL-C).[30][63][64][65]

A implementação de mudanças na dieta alimentar pode ser difícil para muitos pacientes e pode ser útil incluir um nutricionista no tratamento do paciente. A ingestão reduzida de colesterol e de gorduras saturadas deve ser aconselhada, assim como o consumo aumentado de fibras alimentares, carboidratos complexos e gorduras insaturadas.[14][31]​

Um amplo estudo no Reino Unido em mais de 2500 pacientes evidenciou que, somente com a dieta, o LDL-C diminuiu de 5% a 7% em 60% dos pacientes, que também obtiveram uma redução média no peso corporal de 1.8%.[66] Uma metanálise de 37 estudos que testam as dietas de etapa I e II (concentração de gordura saturada <10% e <7%, respectivamente) demonstrou uma redução média de 13% no LDL-C. Uma metanálise de 23 estudos controlados mostrou uma redução de 7% no LDL-C com suplementação com soja e uma redução de 19% no LDL-C com dieta mediterrânea. As dietas ricas em fibra solúvel reduzem em 2% o LDL-C por grama de fibra ingerida por dia.[67] Dietas à base de plantas foram associadas a reduções no LDL-C, no colesterol total e na apolipoproteína B.[68][69]

Os efeitos do exercício aeróbio e da dieta foram estudados em 377 homens e mulheres com níveis baixos de HDL-C e altos de LDL-C. Reduções significativas no LDL foram evidenciadas no grupo da dieta e exercícios em relação aos grupos de controle ou de dieta somente.[70]

Os pacientes com risco cardiovascular médio ou baixo devem ter de 3-6 meses de modificação no estilo de vida, antes de considerar a introdução dos medicamentos hipolipemiantes.[71] Entretanto, esse período de tempo é controverso; duas a três visitas de acompanhamento ao longo de 2-3 meses devem ser agendadas para avaliar a motivação e a adesão.

Terapia medicamentosa: estatinas

Quando as mudanças no estilo de vida por si só não forem adequadas para reduzir o colesterol aos níveis orientados pelas diretrizes, a terapia medicamentosa com estatinas é recomendada como opção de primeira linha. Em pacientes com LDL-C extremamente elevado (>4.9 mmol/L [>190 mg/dL]) e aqueles com alto risco cardiovascular, a terapia medicamentosa deve acompanhar a dieta e o exercício como abordagem terapêutica inicial.[44]​​​[48][51]

O CTT Collaboration mostrou que para cada redução de 1 mmol/L (39 mg/dL) de LDL-C, há uma redução nos riscos relativos de 10% para todas as causas de mortalidade, 20% para mortes por doença coronariana, 27% para infartos do miocárdio não fatais, 25% para revascularizações coronárias e 21% para AVC´s isquêmicos.[59]

Uma metanálise expandida da USPSTF e uma revisão Cochrane confirmam uma redução da mortalidade por todas as causas e dos eventos cardiovasculares importantes.[60][72]​​​[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​ A USPSTF recomenda que os adultos entre 40-75 anos que apresentarem um ou mais fatores de risco cardiovascular (ou seja, dislipidemia, diabetes, hipertensão ou tabagismo) e um risco estimado de doença cardiovascular em 10 anos de 10% ou mais iniciem o tratamento com estatinas. Aqueles com risco em 10 anos de 7.5% até menos de 10% podem receber uma estatina de maneira seletiva.[72]​ Dados de ensaios apoiam o uso de estatinas em indivíduos de risco intermediário etnicamente diversos sem doença cardiovascular.[74] Doses mais altas são usadas nos pacientes com síndrome coronariana aguda devido ao papel que as estatinas desempenham na estabilização das placas.

As estatinas inibem a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima fundamental na síntese do colesterol, levando à up-regulation dos receptores de LDL e ao aumento na depuração do LDL. As reduções do LDL com estatinas variam de 20% a 55%, dependendo do tipo e dose de estatina escolhida.[75]

Uma estatina de intensidade moderada foi definida pela American College of Cardiology/American Heart Association como aquela que geralmente reduz o nível de LDL-C em 30% a 49%, ao passo que a estatina de alta intensidade foi definida como aquela que reduz níveis de LDL-C em ≥50%.[44]

A terapia com estatina deve ser iniciada em pacientes que estão nos seguintes grupos:

Diretrizes da American College of Cardiology/American Heart Association (EUA):[44]

  • Presença de DCV aterosclerótica, sem risco muito alto de eventos futuros: trate os pacientes ≤75 anos com estatina de intensidade alta (a dose diária reduz o LDL-C em ≥50%) ou com estatina de intensidade moderada (a dose diária reduz o LDL-C em 30% a <50%), caso a terapia de intensidade alta não seja tolerada; trate os pacientes >75 anos com estatina de intensidade moderada ou alta.

  • Presença de DCV aterosclerótica e risco muito alto de eventos futuros: trate com estatina de intensidade alta ou máxima. O risco muito alto é definido como história de vários eventos importantes de DCV aterosclerótica (síndrome coronariana aguda recente [nos últimos 12 meses], infarto do miocárdio fora da síndrome coronariana aguda recente, AVC isquêmico, doença arterial periférica sintomática [claudicação com índice tornozelo-braquial <0.85, revascularização prévia ou amputação]) ou um evento importante de DCV aterosclerótica e várias condições de alto risco (idade ≥65 anos, história familiar heterozigota, história de cirurgia de revascularização miocárdica prévia ou intervenção coronária percutânea, diabetes mellitus, hipertensão, doença renal crônica, tabagismo atual, LDL-C persistentemente elevado [≥2.6 mmol/L (≥100 mg/dL)] apesar da terapia mais tolerada, história de insuficiência cardíaca congestiva).

  • Pessoas com 20-75 anos com elevações primárias de LDL-C ≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL): esse grupo é ampliado com pacientes que apresentam hipercolesterolemia familiar e alto risco com base apenas no LDL-C; não estimar risco em 10 anos nesse grupo; tratar com estatina de intensidade alta ou moderada se não for candidato a terapia com estatina de alta intensidade.

  • Pessoas com idade entre 40-75 anos com diabetes mellitus: iniciar estatina de intensidade moderada naqueles que têm um risco estimado de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) em 10 anos de <7.5% e nenhum fator de risco adicional elevado. Iniciar estatina de alta intensidade naqueles com maior risco.

  • Pessoas sem DCV aterosclerótica ou diabetes com 40-75 anos de idade com LDL-C em 1.81 a 4.9 mmol/L (70-189 mg/dL): estimar o risco em 10 anos e, se o risco for limítrofe, de 5.0% a <7.5%, e houver fatores intensificadores de risco, discutir a possibilidade de terapia com estatina de intensidade moderada; a discussão paciente-médico deve considerar as preferências do paciente quanto ao tratamento e a possibilidade de benefícios com a redução do risco de DCV aterosclerótica, de efeitos adversos e de interações medicamentosas. Os fatores intensificadores de risco incluem: história familiar de DCV aterosclerótica prematura; LDL-C persistentemente elevado ≥4.1 mmol/L (≥160 mg/dL); doença renal crônica; síndrome metabólica; condições especificamente femininas (por exemplo, pré-eclâmpsia, menopausa prematura); doenças inflamatórias (principalmente artrite reumatoide, psoríase, HIV); fatores étnicos (por exemplo, ascendência sul-asiática); proteína C-reativa de alta sensibilidade elevada ≥19.1 nmol/L (≥2 mg/dL); lipoproteína(a) elevada >50 mg/dL ou >125 nmol/L, apolipoproteína B elevada ≥1.3 g/L (≥130 mg/dL), índice tornozelo-braquial <0.9. Caso haja presença de risco intermediário, de ≥7.5% a <20%, e de fatores intensificadores de risco, inicie a terapia com estatina de intensidade moderada; em caso de incerteza, pode-se usar o escore de CAC (CAC=0: reduz o risco; considere não usar estatina, exceto na presença de diabetes, história familiar de DC prematura, tabagismo; CAC=1-99: favorece o uso de estatina, principalmente se a idade for >55; CAC=100+ e/ou percentil ≥75: inicie o tratamento com estatina). Caso haja presença de risco alto, ≥20%, inicie a terapia com estatina de alta intensidade.

  • Indivíduos com insuficiência cardíaca: não inicie de forma rotineira a terapia com estatinas nos pacientes que necessitarem de hemodiálise ou com insuficiência cardíaca de classe III ou IV.

Diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence:[51]

  • Presença de DCV aterosclerótica ou prevenção secundária: iniciar atorvastatina em alta dose na ausência de contraindicações. Para a prevenção secundária de DCV, o objetivo é alcançar um colesterol LDL ≤2.0 mmol/L (<77 mg/dL), ou colesterol não HDL ≤2.6 mmol/L (<100 mg/dL). A atorvastatina em alta dose é recomendada para os indivíduos com DCV, independentemente do seu nível de colesterol, a menos que alguma das seguintes condições se aplique: potenciais interações medicamentosas (por exemplo, com claritromicina, azol sistêmico ou outros agentes antifúngicos); alto risco de efeitos adversos (por exemplo, em idosos, pessoas com pouca massa muscular ou insuficiência renal); ou preferência do paciente por uma dose mais baixa.[Evidência A][Evidência B]

  • Oferecer atorvastatina para a prevenção primária de doença cardiovascular (DCV) para pessoas com 10% ou mais de risco de desenvolver DCV em 10 anos (estimado com o QRISK3). QRISK risk calculator Opens in new window

  • Oferecer atorvastatina para a prevenção primária de DCV a pessoas com diabetes do tipo 1 e >40 anos que apresentam diabetes durante 10 anos ou mais e que têm nefropatia estabelecida, ou outros fatores de risco para DCV.

  • Oferecer atorvastatina para prevenção primária de DCV a pessoas com diabetes do tipo 2 que apresentam risco em 10 anos de ≥10% de desenvolver DCV (estimado com o QRISK3). QRISK risk calculator Opens in new window

  • Oferecer atorvastatina para a prevenção primária ou secundária de DCV a pessoas com doença renal crônica. Aumentar a dose se não for alcançada uma redução >40% no colesterol não HDL e a TFG estimada for ≥30 mL/min/1.73 m². Discutir o uso de doses maiores com um especialista renal se a TFG estimada for <30 mL/min/1.73 m².

  • Acompanhamento após o início do tratamento com estatina: medir o colesterol total, o HDL-C e o colesterol não HDL em todos os pacientes que tiverem iniciado tratamento com estatina de alta intensidade aos 3 meses de tratamento, tendo como objetivo uma redução >40% no colesterol não HDL. Se não for alcançada uma redução >40% no colesterol não HDL: discutir a adesão e o horário de administração da dose; otimizar a adesão à dieta e modificação do estilo de vida; considerar o aumento da dose se iniciada com menos de 80 mg/dia de atorvastatina se o paciente apresentar maior risco em decorrência de comorbidades, escore de risco ou uso do julgamento clínico.

Recomendações da International Atherosclerosis Society (IAS):[53]

  • A IAS não prescreve especificamente as "metas de tratamento" de lipoproteínas aterogênicas para diferentes circunstâncias. Em vez disso, ela define os níveis ideais de colesterol aterogênico e faz a afirmação geral de que a intensidade da terapia para redução do colesterol deve ser ajustada de acordo com o risco de longo prazo.

  • A maior parte dos pacientes com DCV aterosclerótica deve receber a terapia com estatina de intensidade máxima quando esta for tolerada. O nível ideal de LDL-C em pacientes com DCV aterosclerótica estabelecida é <1.8 mmol/L (<70 mg/dL) (ou colesterol não HDL de <2.6 mmol/L [<100 mg/dL]). Em muitos pacientes, o tratamento adjuvante com medicamentos hipolipemiantes (por exemplo, ezetimiba, sequestrantes de ácido biliar, fibratos) pode ser necessário para obtenção dos valores recomendados. [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • A IAS sugere que um nível ideal de LDL-C para a prevenção primária é <2.6 mmol/L (<100 mg/dL), ou um colesterol não HDL <3.4 mmol/L (<130 mg/dL). O uso de terapia com estatina é recomendado de acordo com o risco ao longo da vida de doença cardiovascular (entre 50-80 anos) da seguinte forma: alto (≥45%), moderadamente alto (30% a 44%), moderado (15%-29%) e baixo (<15%). A maior parte dos pacientes com alto risco necessitará de tratamento com estatina para obtenção de um nível de LDL-C de <2.6 mmol/L (<100 mg/dL) (ou colesterol não HDL de <3.4 mmol/L [<130 mg/dL]); portanto, o uso desses medicamentos é recomendado. O uso de estatinas também deve ser considerado em pessoas com risco moderadamente alto, e como opcional em pessoas com risco moderado.

  • Para pessoas mais jovens, especialmente aquelas com LDL-C alto (hipercolesterolemia familiar), os algoritmos clínicos de tabagismo e diabetes geralmente subestimam o risco e esses fatores de risco devem ser tratados. O tratamento com estatina deve ser considerado dependendo da intensidade das elevações de LDL-C e se outros fatores de risco não forem adequadamente controlados.

O risco ao longo da vida pode ser estimado como:[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Risco de morbidade de doença cardiovascular (DCV) aos 80 anosExpert Panel on Dyslipidemia. An international atherosclerosis society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia: executive summary. Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):410-3; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6dd1a5af[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Algoritmo de risco Lloyd-Jones/FraminghamExpert Panel on Dyslipidemia. An international atherosclerosis society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia: executive summary. Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):410-3; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@760665b2

Diretrizes da European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society:[41]

  • Para pacientes com risco cardiovascular muito alto (DCV clínica ou inequívoca em exames de imagem; diabetes com dano a órgãos-alvo [microalbuminúria, retinopatia, neuropatia) ou pelo menos três fatores de risco importantes, ou diabetes do tipo 1 de longa duração [>20 anos]; doença renal crônica grave [TFG <30 mL/minuto/1.73 m²]; um nível de ESCORE calculado ≥10% para o risco em 10 anos de DCV fatal), uma redução de ≥50% no LDL-C comparado com o início e uma meta de LDL-C de <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) são recomendados. European Society of Cardiology SCORE risk charts Opens in new window

  • Para pacientes com alto risco cardiovascular (fatores de risco únicos notavelmente elevados [em particular colesterol total >8 mmol/L (>310 mg/dL) ou pressão arterial ≥180/110 mmHg], pessoas com diabetes mellitus que não cumprem os critérios de risco muito alto e apresentam um fator de risco adicional ou diabetes mellitus com duração ≥10 anos, doença renal crônica moderada [TFG 30-59 mL/minuto/1.73 m²]; um SCORE calculado entre 5% e 9% para o risco em 10 anos de DCV fatal), uma redução de ≥50% no LDL-C comparado com o início e uma meta de LDL-C de <1.8 mmol/L (<70 mg/dL) são recomendados. European Society of Cardiology SCORE risk charts Opens in new window

  • Para pessoas com risco moderado (pacientes jovens com diabetes mellitus [<35 anos para tipo 1 e <50 anos para tipo 2] com duração <10 anos, sem fatores de risco adicionais, nível de SCORE entre 1% e 4% para risco de DCV fatal em 10 anos), deve ser considerada uma meta de LDL-C <2.6 mmol/L (<100 mg/dL). European Society of Cardiology SCORE risk charts Opens in new window

  • Para indivíduos com risco baixo (nível SCORE <1% para risco de DCV fatal em 10 anos) e meta de LDL-C <3.0 mmol/L (<116 mg/dL) deve ser considerada. European Society of Cardiology SCORE risk charts Opens in new window

  • Recomendação para uso de estatinas: prescreva estatina até a dose mais alta recomendada ou a dose tolerável mais alta para atingir a meta.

  • Embora as diretrizes de dislipidemia da European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) de 2019 façam referência ao sistema de avaliação de risco SCORE, a avaliação de risco atualizada SCORE2 é recomendada pelas diretrizes ESC de 2021 sobre prevenção de doenças cardiovasculares.[56]​ As futuras iterações de diretrizes lipídicas provavelmente atualizarão as recomendações para esse escore.

Os efeitos adversos das estatinas são incomuns, mas incluem elevações na enzima hepática e miosite ou rabdomiólise. Toxicidade muscular sem a elevação de enzimas também foi relatada; isso parece ser mais comum quando algumas estatinas são usadas com medicamentos que inibem o citocromo P450 3A4 (por exemplo, antibióticos macrolídeos, inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana [HIV], antifúngicos azólicos e ciclosporina). Algumas estatinas (lovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, fluvastatina) podem aumentar os níveis de digoxina e potencializar o efeito da varfarina. Aconselha-se cuidado ao usar as estatinas com esses medicamentos, podendo ser necessárias doses mais baixas de estatinas (ou do medicamento interagente). Além disso, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomenda atualmente que a dose de sinvastatina não ultrapasse 40 mg/dia por causa do aumento do risco de miopatia com a dose de 80 mg/dia. Ela recomenda que a dose de 80 mg/dia seja usada somente em pacientes que já usam essa dose há 12 meses ou mais, sem efeitos colaterais. Em pacientes que não respondem a 40 mg/dia, a FDA recomenda mudar para uma estatina alternativa em vez de aumentar a dose.

Duas metanálises, uma comparando estatinas com placebo e outra comparando um tratamento com estatina mais intenso versus menos intenso, relataram um risco maior de diabetes do tipo 2 inicial associada ao uso da estatina.[76][77]​​ Outro estudo, que avaliou 3 grandes ensaios clínicos, constatou um risco ligeiramente maior de evolução para o início de diabetes do tipo 2 com atorvastatina em altas doses, e que a glicemia basal em jejum e as características da síndrome metabólica são preditivas do início de diabetes do tipo 2.[78] Um grande estudo com rosuvastatina mostrou que, embora a terapia com estatina tenha aumentado o risco de diabetes mellitus, esse risco foi superado pelos benefícios cardiovasculares das estatinas, com 134 eventos vasculares ou mortes evitadas para cada 54 novos casos de diabetes diagnosticados.[79]

Em pacientes com doença renal crônica, um ensaio que analisou a associação de sinvastatina e ezetimiba e uma metanálise dos principais ensaios com hipolipemiantes em pacientes com doença renal crônica confirmaram a importância de reduzir o colesterol para prevenir a doença cardiovascular nessas populações.[80]

Os efeitos adversos são mais comuns nos pacientes idosos, naqueles com doenças múltiplas e naqueles que usam múltiplos medicamentos. Em algumas pessoas, mudar de uma estatina para outra ou diminuir a dose pode melhorar os efeitos negativos.

Estudos anteriores sugeriram que a terapia hipolipemiante agressiva pode ter efeitos adversos sobre o cérebro, causando comprometimento cognitivo, demência e AVC hemorrágico. No entanto, uma revisão das evidências atuais e da declaração científica da American Heart Association conclui que não há associação. O risco de AVC hemorrágico com o tratamento hipolipemiante em pacientes com história de AVC hemorrágico não é considerado robusto e requer estudos adicionais.[81]

Dados de alguns dos primeiros ensaios clínicos com estatinas documentam a segurança e a eficácia em longo prazo da terapia com estatinas. No ensaio clínico de prevenção primária West of Scotland Coronary Prevention Study, a terapia com estatina resultou em uma redução substancial nos desfechos de doença cardiovascular em duas décadas sem novas preocupações de segurança.[82] Da mesma forma, achados favoráveis foram documentados em relação à eficácia da terapia com estatina no acompanhamento por 16 anos do ensaio clínico Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (Intervenção de longo prazo com pravastatina na doença isquêmica), um ensaio de prevenção secundária.[83] Em relação à segurança em longo prazo, não houve impacto das estatinas na mortalidade por câncer ou por causas não cardiovasculares durante o acompanhamento em longo prazo.

Terapia medicamentosa: opções não estatinas

As estatinas são uma classe de medicamentos muito segura. No entanto, muitos pacientes não atingem a redução adequada de LDL-C e até 10% das pessoas são intolerantes, especialmente quando há sintomas musculares.[84] Não há consenso quanto ao tratamento de pacientes intolerantes às estatinas. Mudar de uma estatina para outra ou reduzir a dose/intensidade pode melhorar a tolerância. Além disso, a terapia com doses em dias alternados, com ou sem ezetimiba diária, foi proposta para esses pacientes. Uma revisão sistemática da administração de estatinas em dias alternados sugere que quando as estatinas mais potentes, como a atorvastatina e a rosuvastatina, são usadas, são obtidas reduções no LDL-C similares ao tratamento diário.[84] Entretanto, a tolerância não foi adequadamente avaliada na maior parte desses estudos. Além disso, os estudos são prejudicados pelo pequeno número de participantes e pelos acompanhamentos em curto prazo. Finalmente, a terapia em dias alternados pode levar tanto a doses extras quanto a doses insuficientes.

A intolerância completa às estatinas é rara; no entanto, para esses pacientes, um teste com medicamentos não estatinas para redução do LDL-C pode ser considerado uma alternativa às estatinas, com encaminhamento a um especialista em lipídios.[41][54]

Para pacientes que não atingem a redução adequada do LDL-C na terapia com estatinas máxima tolerada, a adição de terapias não estatinas pode ser considerada.[41][44][54]​

1. Ezetimiba

  • Compromete a absorção do colesterol alimentar e biliar nas bordas em escova do intestino, por meio da interação com receptores específicos e, ao contrário de sequestrantes do ácido biliar, resulta em exposição sistêmica.

  • Também pode ser usada isoladamente ou adicionada à terapia com estatina e a mudanças de estilo de vida. Eficaz na redução de lipídeos em pacientes com elevações leves a moderadas no LDL-C; no entanto, com uma média de 20% de redução do LDL-C, ela pode não ser suficiente para pacientes que necessitem de maior redução do LDL-C. Se usada isoladamente, foram relatadas reduções de 15% a 20% no LDL.[85] Em conjunto com a sinvastatina, o LDL foi reduzido em mais 14% acima do efeito obtido com a sinvastatina isoladamente.[86]

  • O estudo IMPROVE-IT mostrou que a ezetimiba associada a sinvastatina reduziu os riscos absolutos e relativos de eventos cardiovasculares importantes em indivíduos com doença coronariana de alto risco em comparação à sinvastatina isolada.[87] O benefício da ezetimiba é proporcional à sua capacidade de reduzir o LDL-C.[88]

  • O estudo EWTOPIA 75, que randomizou pacientes com 75 anos ou mais sem DCVA para ezetimiba versus placebo, mostrou uma redução significativa nos eventos cardiovasculares e nas revascularizações coronárias no braço da ezetimiba em comparação com o placebo.[89]

2. Inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9) (anticorpos monoclonais)

  • A PCSK9 se liga aos receptores de LDL, facilitando a sua degradação. Quando em excesso, a PCSK9 é uma causa de hipercolesterolemia familiar. Mutações de perda de função estão associadas à diminuição dos níveis do LDL-C e a um risco reduzido de eventos cardiovasculares.[90]

  • Os anticorpos monoclonais humanos contra PCSK9 (por exemplo, evolocumabe e alirocumabe) fornecem três vezes o efeito da ezetimiba (redução de 60% do LDL-C).

  • Os inibidores da PCSK9 reduzem significativamente o LDL-C em aproximadamente 50% a 60% e resultam em maior alcance das metas de LDL-C quando adicionados às estatinas em uma variedade de populações, incluindo aquelas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.[91]

  • Os estudos FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES que avaliaram o evolocumabe e o alirocumabe, respectivamente, mostraram que a inibição da PCSK9 reduz os eventos cardiovasculares em indivíduos com alto risco de doença cardiovascular.[92][93][94][95]

  • No FOURIER (n = 27,564; pacientes com manifestação prévia de DCV aterosclerótica), a adição de evolocumabe à terapia com estatina comparada à terapia com estatina isolada resultou em uma redução de 15% no risco relativo de eventos cardiovasculares importantes e uma redução do risco relativo de 20% no ponto final secundário combinado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade. A mediana basal do LDL-C foi de 2.3 mmol/L (90 mg/dL) e foi reduzida para uma mediana de 0.8 mmol/L (30 mg/dL) com evolocumabe. Para evitar um evento clínico dos pontos finais primário e secundário, 66 e 50 indivíduos, respectivamente, precisariam ser tratados por dois anos. O uso de evolocumabe no ensaio levou a uma redução do risco relativo de 20% a 25% no total de infartos do miocárdio, AVCs e revascularizações coronárias durante o estudo.[96] Uma análise pré-estabelecida encontrou uma associação contínua direta da redução do LDL-C com a redução de eventos cardiovasculares com benefícios até LDL-C de 0.25 mmol/L (10 mg/dL) e com os maiores benefícios naqueles indivíduos que alcançaram LDL-C <0.5 mmol/L (<20 mg/dL).[97] O evolocumabe foi bem tolerado, não houve diferenças significativas entre os grupos nos eventos adversos (incluindo diabetes inicial e eventos neurocognitivos), exceto as reações no local da injeção, que foram mais comuns com o evolocumabe (2.1% versus 1.6%).

  • Na extensão aberta FOURIER, 6635 pacientes do estudo FOURIER receberam evolocumabe e foram acompanhados por uma mediana de 5 anos (alguns, portanto, receberam evolocumabe por mais de 8 anos no total). O estudo da extensão constatou que os pacientes originalmente randomizados para evolocumabe no estudo principal FOURIER tiveram um risco menor de eventos cardiovasculares, em comparação com aqueles originalmente randomizados para placebo, e as taxas de eventos adversos foram persistentemente baixas.[98][99]

  • Uma reanálise dos dados de mortalidade do ensaio FOURIER original, usando documentos regulatórios para abordar discrepâncias e restaurar os dados de mortalidade completos, relatou que o benefício sobre a mortalidade do evolocumabe pode ser menos significativo do que o inicialmente relatado.[100]​ Essa reanálise gerou controvérsias. Críticos argumentam que a reanálise do estudo FOURIER é fundamentalmente falha devido ao uso de dados incompletos e um processo post hoc não cego. Eles afirmam que o ensaio FOURIER original seguiu um processo de adjudicação de eventos rigoroso, pré-especificado e cego, realizado por cardiologistas e neurologistas experientes, de maneira consistente com as definições da FDA e os padrões regulatórios. Eles enfatizam que a metodologia e os resultados no ensaio clínico original foram robustos e que a reanálise reclassificou de maneira inadequada as mortes, levando a uma conclusão errônea sobre a eficácia do evolocumabe.[100]​​​

  • O EBBINGHAUS, um subestudo de FOURIER, não encontrou nenhuma associação do tratamento com evolocumabe com eventos adversos neurocognitivos testados objetivamente usando a Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB).[101] Outras análises dos dados do ensaio FOURIER constataram que evolocumabe reduziu os níveis do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade em 50% ou mais em 90.5% dos pacientes e em 30% ou mais em 99.8% dos pacientes.[102]

  • No ODYSSEY OUTCOMES, um ensaio clínico multicêntrico randomizado e controlado com 18,924 pacientes, o alirocumabe reduziu o risco de eventos cardiovasculares isquêmicos recorrentes (inclusive mortalidade por todas as causas e infarto do miocárdio), comparado a placebo, em pacientes com síndrome coronariana aguda prévia submetidos a terapia com estatina de alta intensidade.[94][95][103][104]

  • Em uma metanálise de 11 ensaios clínicos randomizados comparando inibidores de PCSK9 com placebo, incluindo 38,235 indivíduos tratados por pelo menos 48 semanas, os inibidores de PCSK9 reduziram os infartos do miocárdio em 27% e os eventos de AVC em 19%, sem uma diferença significativa na mortalidade cardiovascular. No entanto, é importante ressaltar que a população do estudo incluiu tanto pacientes de prevenção secundária com eventos vasculares prévios como indivíduos com hipercolesterolemia familiar sem eventos cardiovasculares prévios. A heterogeneidade dos riscos basais limita a interpretação desses achados.[105]​ Uma revisão Cochrane que avaliou a eficácia e a segurança dos inibidores de PCSK9 para a prevenção da doença cardiovascular constatou que tanto o alirocumabe quanto o evolocumabe diminuíram o risco de doença cardiovascular quando adicionados a outros medicamentos redutores do LDL-C (por exemplo, estatinas ou ezetimiba), e há uma forte base de evidências para os inibidores de PCSK9 nas pessoas que podem não ser elegíveis para outros medicamentos hipolipemiantes, ou naquelas que não conseguem atingir as metas lipídicas com outras terapias. Existem dados limitados sobre os benefícios dos inibidores de PCSK9 em comparação com outras terapias, e evidências limitadas sobre possíveis problemas de segurança.[106] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • Em alguns países, o alirocumabe já foi aprovado como adjuvante à dieta, isolado ou em combinação com outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, ezetimiba), para o tratamento de adultos com hiperlipidemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) para reduzir o LDL-C; como adjuvante a outras terapias redutoras de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica que precisam reduzir o LDL-C; e para reduzir o risco de infarto do miocárdio, AVC e angina instável que requer hospitalização em adultos com doença cardiovascular estabelecida.

  • Em alguns países, o evolocumabe já foi aprovado como adjuvante à dieta, isolado ou em combinação com outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, ezetimiba), para o tratamento de adultos com hiperlipidemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) para reduzir o LDL-C; como adjuvante à dieta e a outras terapias redutoras do LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica que precisam reduzir ainda mais o LDL-C; e para reduzir o risco de infarto do miocárdio, AVC e revascularização coronariana em adultos com doença cardiovascular estabelecida.

3. Sequestrantes de ácido biliar

  • Efetivos em pacientes com elevações leves a moderadas do LDL-C.

  • Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina e o colesevelam, podem ser usados como terapias adjuvantes a estatinas e à ezetimiba em casos de hipercolesterolemia grave, em pacientes com alto risco de doença coronariana, quando as metas de LDL-C não forem alcançadas e, geralmente, em pacientes com hipercolesterolemia familiar. A ezetimiba bloqueia cerca de 50% da absorção de colesterol e os sequestrantes de ácido biliar podem agir no colesterol restante no lúmen intestinal. Há evidências de que o colesevelam e a colestiramina potencializam os efeitos redutores da ezetimiba nos níveis de colesterol. Além disso, na sitosterolemia (uma condição rara), os sequestrantes de ácido biliar podem ser adicionados à ezetimiba para reduzir os níveis de fitosterol e colesterol.

  • Os sequestrantes de ácidos biliares atuam ligando os ácidos biliares no intestino e impedindo a sua reabsorção. Por meio desse processo, cerca de 90% dos ácidos biliares são removidos. A perda de ácidos biliares ricos em colesterol leva a uma diminuição do colesterol intra-hepático e a uma up-regulation dos receptores de LDL. A maior densidade de receptores no fígado resulta em uma maior redução do colesterol sanguíneo. Podem ser obtidas reduções no LDL que variam de 10% a 24%, a depender da dose usada.[107]

  • A maioria dos efeitos adversos está relacionada ao trato gastrointestinal e inclui náuseas, distensão abdominal, cólicas e aumento das transaminases hepáticas. Para muitos pacientes, esses efeitos adversos são muito limitantes.

  • A absorção de outros medicamentos pode ser bastante prejudicada. Outros medicamentos devem ser administrados 1 hora antes ou 4 horas após os sequestrantes de ácido biliar.

  • É formalmente contraindicado em pacientes com triglicerídeos >5.65 mmol/L (>500 mg/dL).

O limite para considerar uma terapia não-estatina adicional varia de acordo com o risco. Se a redução-alvo do LDL-C não for alcançada com a terapia com estatinas maximamente tolerada, terapias não-estatinas adicionais podem ser consideradas, como a ezetimiba e/ou um inibidor de PCSK9 (anticorpo monoclonal).[41][44][54]​ Terapias não-estatinas mais recentes (por exemplo, ácido bempedoico, inclisiran) também estão aprovadas; elas podem ainda não estar incluídas nas diretrizes, e você deve consultar os protocolos locais.[54]​ Consulte Novos tratamentos para obter mais informações.

A decisão de adicionar terapias não-estatinas deve ser compartilhada entre o paciente e o médico após uma discussão sobre riscos, benefícios e preferências do paciente. As modificações no estilo de vida devem ser otimizadas, adicionalmente à revisão em relação à adesão às estatinas.[54]

Tratamento de pacientes idosos

Há controvérsias na literatura sobre se os pacientes mais idosos devem ser tratados com terapia modificadora de lipídios. Comparados com pacientes mais jovens, os indivíduos com idade mais avançada têm um maior risco de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica. No entanto, o colesterol perde o seu impacto como um fator de risco nos pacientes mais idosos e não há consenso sobre se as estatinas devem ser prescritas aos pacientes mais idosos assintomáticos com hipercolesterolemia. O estudo PROSPER, que avaliou os efeitos do tratamento com pravastatina em pessoas de 70-82 anos de idade, mostrou que na prevenção primária o tratamento com estatina foi efetivo somente naqueles com HDL-C <1.15 mmol/L (<45 mg/dL), nos quais foi encontrada uma redução relativa de 33%.[108] Uma metanálise de 8 estudos com 24,674 sujeitos de prevenção primária inscritos >65 anos de idade (42.7% mulheres; média da idade de 73.0 ± 2.9 anos; acompanhamento médio de 3.5 ± 1.5 anos) mostrou que as estatinas, comparadas com o placebo, reduziram o risco de infarto do miocárdio em 39.4% (risco relativo: 0.606, IC de 95%: 0.434 a 0.847; p = 0.003) e o risco de AVC em 23.8% (risco relativo: 0.762, IC de 95%: 0.626 a 0.926; p = 0.006).[109] No entanto, não há benefício em relação à mortalidade.

Dados de grandes coortes mostraram um aumento nos eventos cardiovasculares adversos importantes em adultos com 75 anos ou mais sem prescrição de estatinas, em comparação com continuar as estatinas em coortes de prevenção primária e secundária.[110]

​Uma metanálise da colaboração CTT mostrou uma redução relativa similar no risco de eventos de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica por redução de mmol/L no LDL-C com a terapia com estatinas em indivíduos com mais de 75 anos, em comparação com pacientes mais jovens.[111]

Portanto, as diretrizes da ESC/EAS e do American College of Cardiology/American Heart Association recomendamn a terapia com estatinas para pacientes com mais de 75 anos de idade com um evento de DCVA anterior. Na prevenção primária, as diretrizes recomendam considerar a terapia com estatina nessa faixa etária. As diretrizes também ressaltam a necessidade de maior conscientização sobre eventos adversos nessa população, particularmente na presença de comorbidades, comprometimento da função renal ou hepática, e polimedicação.​[41][44]​​

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