Etiologia
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Évaluation du risque cardiovasculaire en première lignePublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2010Cardiovasculaire risicobepaling in de eerste lijnPublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2020A etiologia da hipercolesterolemia pode ser classificada em causas primárias e secundárias.
As causas primárias são em virtude das mutações únicas ou múltiplas, resultando em um distúrbio da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e/ou da produção ou da depuração de triglicerídeos. Elas variam em localização do defeito genético, padrão de hereditariedade, prevalência, características clínicas e tratamento. Pelo menos 18 entidades separadas foram descritas.[13] A suspeita de distúrbio lipídico primário deve ser especialmente alta nos pacientes com doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica prematura, história familiar de DCV aterosclerótica precoce, nível de colesterol sérico significativamente elevado (>6.2 mmol/L [>240 mg/dL]) ou sinais físicos de hiperlipidemia. As dislipidemias primárias são mais frequentemente observadas em crianças e adultos jovens e são responsáveis por uma pequena porcentagem dos casos em adultos. Um colesterol LDL (LDL-C) ≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL) em adultos, e ≥4.1 mmol/L (≥160 mg/dL) em crianças e adolescentes, pode indicar a presença de hipercolesterolemia familiar (HF). Nessa circunstância, os membros da família de primeiro grau também devem ser verificados quanto a dislipidemia, pois a HF é uma doença autossômica codominante (o que significa que herdar apenas um alelo afetado pode causar hiperlipidemia). Se outros casos forem encontrados, os parentes também devem ser examinados quanto a LDL-C elevado (rastreamento em cascata). A HF é geralmente caracterizada por uma história familiar de doença coronariana precoce, e achados do exame físico como xantomas em membros da família afetados.
A maioria dos casos de dislipidemia em adultos decorre de uma combinação dos efeitos de poligenes com um estilo de vida pouco saudável. Em muitos países ocidentais, o estilo de vida sedentário e o consumo excessivo de gorduras saturadas e ácidos graxos trans são as causas secundárias mais importantes.[14] Determinadas condições clínicas são comumente associadas à dislipidemia, incluindo insuficiência renal crônica, obesidade abdominal, diabetes mellitus, hipotireoidismo, doença hepática colestática e dependência de álcool. Determinados medicamentos, incluindo os diuréticos tiazídicos de alta dose, estrogênios orais, glicocorticoides, esteroides anabolizantes, agentes anti-HIV e antipsicóticos atípicos, como a olanzapina e a clozapina, também foram implicados como causadores de dislipidemia em grau leve a moderado.[15] O uso de antipsicóticos atípicos, como a olanzapina e a clozapina, e de betabloqueadores sem atividades simpatomiméticas intrínsecas ou alfabloqueadoras está associado a um colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) reduzido. De forma notável, o papel que o HDL-C desempenha na dislipidemia permanece discutível, com níveis muito elevados de HDL-C, inversamente associados ao aumento da mortalidade em indivíduos com doença arterial coronariana.[16]
Fisiopatologia
A hipercolesterolemia se desenvolve como consequência do metabolismo anormal das lipoproteínas, principalmente reduções na expressão ou atividade do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e, consequentemente, diminuição da depuração hepática de LDL do plasma. Isso é um importante fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. Esse mecanismo é observado classicamente na hipercolesterolemia familiar e quando há ingestão excessiva de gordura saturada ou trans. Além disso, a produção excessiva de lipoproteína de muito baixa densidade pelo fígado, como observado nos estados familiares combinados de hiperlipidemia e resistência insulínica como a obesidade abdominal e o diabetes do tipo 2, também pode induzir a hipercolesterolemia ou dislipidemia mista.
Uma teoria atual para o evento desencadeante na aterogênese é a de que as lipoproteínas contendo a apolipoproteína B-100 são retidas no espaço subendotelial, por meio de uma interação mediada por carga com matriz extracelular e proteoglicanos.[17] Isso permite que as espécies reativas de oxigênio modifiquem os fosfolipídios de superfície e o colesterol não esterificado principalmente do colesterol LDL (LDL-C), mas também de outras lipoproteínas. O LDL-C circulante também pode ser captado por macrófagos por meio de receptores scavenger não regulados. Como resultado da oxidação do LDL-C, são formados isoprostanos. Os isoprostanos são produtos quimicamente estáveis provenientes da catalisação do ácido araquidônico por radicais livres, além de serem isômeros estruturais das prostaglandinas convencionais. Os níveis de isoprostano estão aumentados nas lesões ateroscleróticas, mas também podem ser encontrados como isoprostanos F2 na urina de pacientes assintomáticos com hipercolesterolemia.[18]
Há uma forte associação entre as concentrações plasmáticas elevadas de LDL-C oxidado e a doença coronariana.[19] Os mecanismos pelos quais o LDL-C oxidado promove a aterosclerose são múltiplos e incluem dano ao endotélio, indução de fatores de crescimento, estimulação de vias inflamatórias e recrutamento de macrófagos e monócitos.
A vasoconstrição no cenário de altos níveis de LDL-C oxidado parece estar relacionada à menor liberação do óxido nítrico vasodilatador pela parede endotelial, bem como ao aumento da agregação plaquetária e da liberação de tromboxano.
A proliferação de músculo liso também foi vinculada à liberação de citocinas por plaquetas ativadas.[20]
O estado de hipercolesterolemia leva invariavelmente a um acúmulo excessivo de LDL-C oxidado dentro dos macrófagos, portanto, transformando-os em células espumosas. A ruptura dessas células pode levar a danos adicionais à parede vascular em virtude da liberação de radicais livres de oxigênio, LDL-C oxidado e enzimas intracelulares.
Classificação
Classificação da Organização Mundial da Saúde/de Fredrickson[2]
Classicamente, a dislipidemia pode ser classificada fenotipicamente por eletroforese lipídica com base na lipoproteína elevada.
Tipo:
I – quilomícrons elevados; associada à deficiência de lipase lipoproteica, deficiência de apolipoproteína C-II
IIa – lipoproteína de baixa densidade (LDL) elevada; associada à hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia poligênica, nefrose, hipotireoidismo, hiperlipidemia familiar combinada
IIb - LDL e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) elevadas; associada à hiperlipidemia combinada familiar
III – lipoproteinemia de densidade intermediária elevada; associada à disbetalipoproteinemia
IV – VLDL elevada; associada à hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipertrigliceridemia esporádica, obesidade abdominal, diabetes
V – quilomícrons e VLDL elevados; associados a diabetes.
Classificação clínica
De uma forma mais simples e prática, a dislipidemia também pode ser classificada como:
Hipercolesterolemia isolada: principalmente em virtude de elevação do LDL-C
Dislipidemia mista ou combinada: elevações no colesterol total ou LDL-C e nos triglicerídeos
Hipertrigliceridemia isolada: elevação somente nos triglicerídeos
Colesterol HDL (HDL-C) baixo: isolado ou em associação à hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia. As causas de HDL-C baixo incluem obesidade abdominal com resistência insulínica, hipertrigliceridemia, tabagismo e doenças genéticas, como deficiência de apoA-I, ABCA1 (transportador cassete ligante a adenosina trifosfato) ou lecitina-colesterol aciltransferase.
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